לטרומארה

לטרומארה היא תרופה נגד גידולים; היא מכילה את החומר הלא סטרואידי לטרוזול, אשר מאט את פעילות הארומטאז (האטת תהליכי הביוסינתזה של אסטרוגן).

כאשר רקמות גידול גדלות בהתאם לכמות האסטרוגנים, ביטול ההשפעה המגרה הקשורה לפעילותם הוא תנאי הכרחי לדיכוי צמיחת הגידול. בגיל המעבר, היווצרות האסטרוגנים מתפתחת בעיקר בעזרת אנזים ארומטאז, אשר ממיר אנדרוגנים המסונתזים על ידי בלוטות יותרת הכליה (בעיקר טסטוסטרון עם אנדרוסטנדיון) לאסטרדיול עם אסטרון. מסיבה זו, עיכוב ספציפי של אנזים ארומטאז מאפשר דיכוי ביוסינתזה של אסטרוגן בתוך הגידול והרקמות ההיקפיות. [ 1 ]

אינדיקציות לטרומארה

הוא משמש במצבים הבאים:

• טיפול אדג'ובנטי בקרצינומה פולשנית חיובית להורמונים (בשלב מוקדם) לאחר גיל המעבר (וגם לטיפול אדג'ובנטי ממושך במחלה שתוארה לעיל בנשים שקיבלו טיפול אדג'ובנטי סטנדרטי בטמוקסיפן במשך 5 שנים);
• טיפול קו ראשון בקרצינומה של השד התלויה בהורמונים (בעלת אופי נפוץ) במהלך גיל המעבר;
• טיפול במקרה של סוגים נפוצים של סרטן השד לאחר גיל המעבר (טבעי או מלאכותי), במקרה של הישנות או התקדמות המחלה (עם שימוש מקדים באנטי-אסטרוגנים);
• טיפול ניאו-אדג'ובנטי במהלך גיל המעבר עבור סרטן שד HER-2-שלילי חיובי להורמונים - במקרים בהם כימותרפיה אינה מתאימה ואין צורך בניתוח חירום.

טופס שחרור

התרופה מיוצרת בצורת טבליות - 10 יחידות בתוך לוחית תאים. בתוך הקופסה - 3 לוחות כאלה.

פרמקודינמיקה

לטרוזול מעכב את פעולת הארומטאז בסינתזה תחרותית עם תת-יחידה של אנזים זה, ההם של המופרוטאין P 450; כתוצאה מכך, ביוסינתזה של אסטרוגן בכל הרקמות נחלשת.

אצל נשים בריאות לאחר גיל המעבר, מינון יחיד של לטרוזול בשיעור של 0.1, 0.5 או 2.5 מ"ג מפחיתה את ערכי האסטרון והאסטרדיול בסרום (בהשוואה לערכי הבסיס) ב-75-78% ו-78%, בהתאמה. הירידה המקסימלית נצפית לאחר 48-78 שעות. [ 2 ]

בצורה נפוצה של סרטן השד במהלך גיל המעבר, מתן יומי של 0.1-0.5 מ"ג של לטרוזול מפחית את ערכי האסטרון עם אסטרדיול, כמו גם את אסטרון סולפט בפלזמת הדם ב-75-95% מהערכים ההתחלתיים. הכנסת מינונים של 0.5+ מ"ג מובילה לעיתים קרובות לערכי אסטרון עם אסטרון סולפט הנמצאים מתחת לגבולות התחתונים של גבול הרגישות של השיטה המשמשת לגילוי הורמונים. זה מצביע על כך שעם שימוש במינונים כאלה, יש דיכוי אינטנסיבי יותר של קישור האסטרוגן. דיכוי האסטרוגן נשמר במהלך הטיפול בכל הנשים המשתמשות בתרופה.

פרמקוקינטיקה

קְלִיטָה.

לטרוזול נספג במלואו במערכת העיכול בקצב גבוה (זמינות ביולוגית ממוצעת היא 99.9%). מזון מפחית מעט את קצב הספיגה (משך הזמן הממוצע להגעה לרמת Tmax בדם של לטרוזול הוא 60 דקות כאשר מתן על קיבה ריקה ו-120 דקות כאשר נלקח עם אוכל). רמת ה-Cmax הממוצעת בדם של החומר היא 129±20.3 ננומול/ליטר לאחר מתן על קיבה ריקה, ו-98.7±18.6 ננומול/ליטר לאחר מתן עם אוכל. יחד עם זאת, מידת הספיגה של התרופה אינה משתנה.

שינויים קטנים בקצב הספיגה נחשבים חסרי משמעות קלינית, מה שמאפשר ליטול לטרוזול ללא קשר לצריכת מזון.

תהליכי הפצה.

סינתזת החלבון של לטרוזול היא כ-60% (בעיקר עם אלבומין (55%)). רמות החומר בתוך תאי דם אדומים הן כ-80% מערכי הפלזמה.

כאשר ניתנים 2.5 מ"ג של לטרוזול המסומן ב-14C, כ-82% מהרדיואקטיביות בפלזמת הדם נובעת מהרכיב הפעיל ללא שינוי. מסיבה זו, ההשפעה המערכתית של המרכיבים המטבוליים של החומר חלשה למדי.

התרופה מופצת באופן נרחב ובמהירות בתוך הרקמות. נפח ההפצה המשוער בריכוזים במצב יציב הוא כ-1.87±0.47 ליטר/ק"ג.

תהליכים מטבוליים והפרשה.

חלק משמעותי של לטרוזול מעורב בתהליכים מטבוליים עם היווצרות של מרכיב מטבולי קרבינולי שאינו תרופתי - זהו מנגנון הסילוק העיקרי.

הסילוק המטבולי של התרופה הוא 2.1 ליטר/שעה, נמוך יותר מהמחזור התוך-כבדי (כ-90 ליטר/שעה). יצוין כי הפיכת החומר הפעיל לרכיב מטבולי מתבצעת בעזרת האיזואנזימים CYP3A4 עם CYP2A6 של המופרוטאין P450. היווצרות כמות קטנה של אלמנטים מטבוליים אחרים, שטרם הוגדרו, ובנוסף, הפרשת חומר ללא שינוי עם צואה ושתן, משפיעה מעט על הסילוק הכולל של לטרומרה.

זמן מחצית החיים הסופי הצפוי מפלזמת הדם הוא כ-2-4 ימים. עם מתן יומי של 2.5 מ"ג של התרופה, ערכי המצב היציב שלה מופיעים לאורך תקופה של 0.5-1.5 חודשים (הם גבוהים פי שבעה בערך מהרמה שנצפתה במתן יחיד של מנה דומה). במקרה זה, מדד המצב היציב גבוה פי 1.5-2 מאותם ערכי מצב יציב שהונחו על ידי חישובים המבוססים על הערכים שנצפו לאחר מתן מנה יחידה של התרופה. מכאן ניתן להסיק שעם מתן יומי של החומר במנה של 2.5 מ"ג, הפרמטרים הפרמקוקינטיים שלו הופכים מעט לא ליניאריים. בהתחשב בכך שרמת המצב היציב של התרופה נשמרת במהלך הטיפול במשך זמן רב, ניתן להניח כי הצטברות לטרוזול לא תתרחש.

אינדיקטורים ליניאריות/אי-ליניאריות.

התכונות הפרמקוקינטיות של לטרוזול תואמות לאלו לאחר מתן מנה פומית בודדת של עד 10 מ"ג (במנות של 0.01-30 מ"ג), וגם לאחר מינונים יומיים של עד 1.0 מ"ג (בטווח של 0.1-5 מ"ג).

מתן פומי של מינון יחיד של 30 מ"ג הביא לעלייה קלה אך פרופורציונלית ב-AUC. מינונים יומיים של 2.5 ו-5 מ"ג הביאו לעלייה של פי 3.8 ופי 12 בקירוב ב-AUC (בהשוואה לעלייה של פי 2.5 ופי 5 במתן יומי של מינון של 1.0 מ"ג).

מכאן אנו מגיעים למסקנה שהמינון היומי המומלץ של 2.5 מ"ג עשוי להיות מינון גבולי, שבו ניתן לקבוע את חוסר הפרופורציה; עם זאת, במקרה של שימוש במינון יומי של 5 מ"ג, חוסר הפרופורציה הופך בולט יותר. חוסר הפרופורציה במינון קשור ככל הנראה לרוויה של תהליכי הפרשה מטבוליים.

ערכי שיווי משקל נצפים לאחר 1-2 חודשים במקרה של שימוש בכל אחד ממשטרי המינון שנחקרו (בטווח של 0.1-5.0 מ"ג ליום).

מינון וניהול

יש ליטול את התרופה במינון יומי של 2.5 מ"ג. במקרה של טיפול אדג'ובנטי (וגם ממושך), מחזור הטיפול צריך להימשך 5 שנים או עד שהפתולוגיה חוזרת על עצמה. בחולים עם גרורות, הטיפול נמשך עד שתסמיני התקדמות המחלה הופכים בולטים באופן ניכר. בטיפול אדג'ובנטי, יש לשקול גם אפשרויות באמצעות משטר טיפול רציף (מתן לטרוזול למשך שנתיים, ולאחר מכן מעבר לשימוש בטמוקסיפן למשך 3 שנים).

בטיפול ניאו-אדג'ובנטי, התרופה ניתנת במשך 4-8 חודשים כדי להפחית בצורה אופטימלית את גודל הגידול. אם התגובה לטיפול ירודה, יש להפסיק את הטיפול בלטרומרה ולבצע ניתוח מתוכנן או לדון עם המטופל באפשרויות לטיפול נוסף.

שימוש בנשים עם תפקוד לקוי של הכליות/כבד.

אין צורך בשינויי מינון עבור אנשים עם ליקוי כבד קל עד בינוני או ליקוי כליות (ערכי פינוי קריאטינין גבוהים מ-10 מ"ל לדקה).

הניסיון בשימוש בתרופות בחולים עם ערכי CC <10 מ"ל לדקה או תפקוד כבד לקוי חמור מוגבל מאוד. יש לעקוב מקרוב אחר מצבם של חולים כאלה במהלך הטיפול.

התרופה נלקחת דרך הפה, ללא קשר לצריכת מזון, מכיוון שהיא אינה משנה את מידת הספיגה של התרופה.

יש ליטול את המנה שנשכחה מיד עם הזכורה. עם זאת, אם זה קרה זמן קצר לפני השימוש במנה חדשה (לדוגמה, 2-3 שעות), יש לדלג על המנה הקודמת, ולקחת את המנה החדשה בהתאם למשטר שנקבע. אסור ליטול מנה כפולה, מכיוון שבמקרה של מתן מינון יומי העולה על 2.5 מ"ג, נצפתה חריגה מהנורמה היחסית של החשיפה הכוללת.

• בקשה לילדים

התרופה אינה ניתנת לרפואת ילדים, מכיוון שאין מידע לגבי יעילותה ובטיחותה הטיפולית בקבוצת גיל זו. המידע הזמין על השימוש מוגבל מאוד, ולכן לא ניתן לבחור מנות מינון.

השתמש לטרומארה במהלך ההריון

מטופלות בגיל המעבר או בגיל הפוריות.

יש להשתמש בלטרוזול רק בנשים שאובחנו באופן אמין כנשים לאחר גיל המעבר. דווח על הפלות ספונטניות או מומים מולדים בילודים כאשר נעשה שימוש בלטרוזול במהלך ההריון.

בהינתן המידע בנוגע להפעלה מחדש של תפקוד השחלות באמצעות לטרוזול, אפילו אצל חולות עם גיל המעבר הנוכחי בזמן תחילת הטיפול, על הרופא, במידת הצורך, לייעץ למטופלת לגבי אמצעי מניעה אמינים.

הֵרָיוֹן.

בהתחשב בניסיון השימוש בתרופה, אשר מדגים מצבים אינדיבידואליים עם הופעת אנומליות מולדות (איברי מין חיצוניים בעלי צורה בינונית, כמו גם איחוי שפתיים), ניתן לקבוע כי התרופה עלולה להוביל להפרעות מולדות אם ניתנת במהלך ההריון. ניסויים בבעלי חיים הוכיחו את רעילותה לרבייה. לכן, התרופה אינה ניתנת לנשים בהריון.

תקופת ההנקה.

אין מידע האם לטרוזול עם רכיביו המטבוליים יכול להיות מופרש בחלב אם, ולכן לא ניתן לשלול סיכון לילד. בהקשר זה, לטומר אינו משמש במהלך הנקה.

התוויות נגד

התוויות נגד עיקריות:

• רגישות חמורה למרכיב הפעיל או למרכיבים אחרים של התרופה;
• מצב אנדוקריני התואם את תקופת טרום-מנופאוזה;
• חולים בגיל הפוריות.

תופעות לוואי לטרומארה

תופעות הלוואי כוללות:

• פלישות וזיהומים: נגעים בדרכי השתן;
• גידולים, ממאירים או שפירים, וכן מסוג לא ידוע (כולל פוליפים וציסטות): כאב באזור הגידול1;
• בעיות בתפקוד הדם והלימפה: לוקופניה;
• הפרעות חיסוניות: תגובות אנפילקטיות;
• הפרעות במשטר התזונתי ובתהליכים מטבוליים: אנורקסיה, היפרכולסטרולמיה ותיאבון מוגבר;
• בעיות בריאות הנפש: חרדה (וגם תחושת עצבנות), דיכאון ועצבנות;
• ביטויים הקשורים ל-NS: נמנום, שבץ מוחי, כאבי ראש, אובדן זיכרון והפרעות טעם, כמו גם סחרחורת, נדודי שינה, דיססתזיה (כולל היפוסטזיה עם נימול) ותסמונת התעלה הקרפלית;
• ליקוי ראייה: גירוי באזור העיניים, קטרקט וראייה מטושטשת;
• הפרעות לב: טכיקרדיה, דפיקות לב1 ומקרים של איסכמיה של שריר הלב (כולל החמרה של תעוקת חזה או התפתחותה, איסכמיה ואוטם שריר הלב, כמו גם תעוקת חזה הדורשת ניתוח);
• נגעים במערכת כלי הדם: תסחיף ריאתי, גלי חום, טרומבופלביטיס (משפיעה גם על ורידים עמוקים ושטחיים), עלייה בלחץ הדם, אוטם מוחי ותרומבוז בעורקים;
• בעיות בעלות אופי בית החזה, הנשימה והמדיאסטינום: שיעול או קוצר נשימה;
• תפקוד לקוי של מערכת העיכול: כאבים באזור הבטן, קסרוסטומיה, בחילות, עצירות, דלקת פה, הקאות, שלשולים ובעיות עיכול;
• הפרעות בתפקוד הכבד והמרה: דלקת כבד ורמות מוגברות של אנזימי כבד;
• נגעים של רקמות תת עוריות ואפידרמיס: גירוד, התקרחות, TEN, הזעת יתר, אורטיקריה, יובש באפידרמיס, פריחה (גם מקולופפולרית, אריתמטוטית, שלפוחיתית ופסוריאטית), בצקת קווינקה ואריתמה רב-פורמית;
• בעיות בתפקוד רקמות החיבור ומבנה השרירים והשלד: אוסטאופורוזיס, כאבי שרירים, דלקת פרקים או ארתרלגיה, שברים בעצמות או כאבים באזור העצם1 ודלקת רצועות היצרות;
• תפקוד לקוי של הכליות והשתן: תדירות מוגברת של מתן שתן;
• תסמינים הקשורים לבלוטות החלב ולפעילות הרבייה: הפרשות או דימום מהנרתיק ויובש בנרתיק, כמו גם כאבים בבלוטות החלב;
• הפרעות מערכתיות: בצקת היקפית או כללית, צמא, עייפות מוגברת (כולל חולשה ואסטניה), יובש בריריות ועלייה בטמפרטורה;
• תוצאות הבדיקה: עלייה או ירידה במשקל.

1באופן בלעדי במקרה של טיפול בנגעים גרורתיים.

מנת יתר

ישנם נתונים בודדים על התפתחות הרעלה עם לטרומרה.

אין משטר טיפול ספציפי למנת יתר. ננקטים צעדים סימפטומטיים ותומכים.

אינטראקציות עם תרופות אחרות

מטבוליזם התרופה מתווך חלקית על ידי CYP2A6 ו-CYP3A4. לכן, ההפרשה הכוללת של לטרוזול עשויה להיות מושפעת מתרופות המשפיעות על האנזימים הנ"ל. ככל הנראה, למטבוליזם של לטרוזול יש זיקה נמוכה ל-CYP3A4, מכיוון שאנזים זה אינו רווי בערכים הגבוהים פי 150 מרמת הלטרוזול הנצפית בפלזמת הדם במצב יציב במקרה של תמונה קלינית אופיינית.

טמוקסיפן, כמו גם חומרים אנטי-אסטרוגניים אחרים או תרופות המכילות אסטרוגן, מסוגלים לנטרל את הפעילות הטיפולית של לטרוזול. יחד עם זאת, נקבע כי בשילוב התרופה עם טמוקסיפן, מדדי הפלזמה של הראשון מופחתים משמעותית. יש להימנע משימוש בלטרוזול יחד עם טמוקסיפן, אסטרוגנים או אנטגוניסטים אחרים של אסטרוגן.

תרופות שעלולות להעלות את רמות הלטרוזול בסרום.

חומרים המעכבים את פעולת CYP3A4 עם CYP2A6 עלולים להחליש את חילוף החומרים של לטרוזול, מה שמגביר את ערכי הפלזמה שלו. מתן יחד עם תרופות המעכבות מאוד את האנזימים האמורים (בין החומרים המעכבים מאוד CYP3A4 נמנים איטרקונזול וריטונביר עם קטוקונזול, טליתרומיצין, ווריקונזול וקליתרומיצין; בין המרכיבים הפועלים על CYP2A6 נמנים מתוקססלן) עלול להגביר את החשיפה ללטומר. מסיבה זו, נשים המשתמשות בתרופות אלו צריכות להשתמש בהן בזהירות רבה.

תרופות שיכולות להפחית את רמות הלטרוזול בסרום.

חומרים המעוררים את ההשפעה של CYP3A4 יכולים להגביר את התהליכים המטבוליים של תרופות, מה שמוביל לירידה ברמת הלטרוזול בפלזמה. שימוש בו-זמני עם תרופות המעוררות את פעולת CYP3A4 (כולל קרבמזפין עם פניטואין, פנוברביטל ופריחה) יכול לגרום לירידה בחשיפה ללטרוזול. מסיבה זו, אנשים המשתמשים במעוררים חזקים של רכיב CYP3A4 צריכים לנקוט משנה זהירות בעת שילובם עם לטרומרה. אין נתונים על אילו תרופות מעוררות פעילות CYP2A6.

השימוש ב-2.5 מ"ג של התרופה יחד עם טמוקסיפן (20 מ"ג פעם ביום) גרם לירידה ממוצעת של 38% ברמת הלטרוזול בפלזמה.

נתונים קליניים מניסויים בטיפול קו שני לסרטן השד מצביעים על כך שההשפעות התרופתיות של לטרוזול ושכיחות תופעות הלוואי לא עלו כאשר התרופה ניתנה מיד לאחר טמוקסיפן. מנגנון האינטראקציה הזו טרם נקבע.

חומרים שרמותיהם הסיסטמיות והסרום עלולות להשתנות עקב חשיפה ללטרוזול.

במבחנה, התרופה מעכבת איזואנזימים של המופרוטאין P 450 - אלמנטים של CYP2A6, כמו גם CYP2C19 (במידה בינונית), אך המשמעות הקלינית של תגובה כזו אינה ידועה. יש צורך לשלב את התרופה בזהירות רבה עם חומרים שהפרשתם תלויה בפעילות CYP2C19, שגם להם טווח תרופתי צר (כולל קלופידוגרל ופניטואין).

תנאי אחסון

יש לאחסן את לטרומארה במקום הרחק מהישג ידם של ילדים קטנים. ערכי הטמפרטורה הם בטווח של 25 מעלות צלזיוס.

חיי מדף

ניתן להשתמש בלטומרה למשך 4 שנים ממועד מכירת החומר הטיפולי.

אנלוגים

אנלוגים של התרופה הם Letero, Femara עם Araletom, Letrozole עם Lesroy, Letrotera עם Etrusil ו-Letoraip.