אקסומסין

אקסומזין הוא מעכב אנזים, שייך לקטגוריה של אנטגוניסטים הורמונליים, כמו גם תרופות דומות.

אינדיקציות אקסומסין

הוא מצוין כטיפול אדג'ובנטי בשלבים המוקדמים של התפתחות סרטן השד (עם בדיקת קולטן אסטרוגן חיובית או לא מוגדרת) אצל חולות לאחר גיל המעבר - כדי להפחית את הסיכון לגרורות נגדיות, מקומיות ומרוחקות.

כתרופה קו ראשון לטיפול בסרטן שד מתקדם (עם תוצאה חיובית בבדיקת קולטן הורמונים) אצל נשים בשלב פוסט-מנופאוזה המושרה או הטבעי.

כתרופה קו שני לטיפול בסרטן שד נפוץ אצל נשים במהלך גיל המעבר המושרה או הטבעית, אשר הראו גם התקדמות של הפתולוגיה לאחר שימוש במונותרפיה עם אנטי-אסטרוגנים.

כתרופה קו שלישי לטיפול בסרטן שד מתקדם אצל נשים לאחר גיל המעבר אשר הראו גם התקדמות מחלה לאחר טיפול רב-הורמונלי.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

טופס שחרור

הוא מיוצר בצורת טבליות. שלפוחית אחת מכילה 10 טבליות, אריזה אחת מכילה 3 רצועות שלפוחית.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

פרמקודינמיקה

אקסמסטאן הוא מעכב ארומטאז מסוג סטרואידי (צורה בלתי הפיכה), הדומה במבנהו לרכיב הטבעי אנדרוסטנדיון. במהלך גיל המעבר, אסטרוגנים בגוף הנשי מיוצרים בעיקר על ידי המרת אנדרוגנים אליהם - תחת השפעת האנזים ארומטאז ברקמות היקפיות.

חסימת אסטרוגן באמצעות עיכוב ארומטאז היא גישה הורמונלית יעילה וסלקטיבית לטיפול בסרטן השד לאחר גיל המעבר.

מתן פומי של התרופה בשלב שלאחר גיל המעבר מפחית משמעותית את רמות האסטרוגן בסרום, כבר במינון של 5 מ"ג. התרופה השיגה דיכוי שיא (> 90%) במינונים של 10-25 מ"ג. כתוצאה משימוש במינון יומי של 25 מ"ג של התרופה בחולות סרטן השד, הפעילות הכוללת של חומר הארומטאז פחתה ב-98%.

לאקסמסטאן אין השפעה אסטרוגנית או פרוגסטוגנית. ההשפעה האנדרוגנית החלשה נובעת ככל הנראה מה-17-הידרו-דריבטיבי והיא נצפית בעיקר בעת שימוש בתרופה במינונים גבוהים.

כתוצאה ממחקר השפעת התרופה על הגוף במהלך השימוש ארוך הטווח בה, לא נמצאה השפעה משמעותית של בלוטות יותרת הכליה על תהליך הביוסינתזה של אלדוסטרון או קורטיזול. רמתם נמדדה לפני או אחרי לקיחת דגימה עם ACTH - זה מדגים את הסלקטיביות של התרופה יחסית לאנזימים אחרים המעורבים בחילוף חומרים סטרואידי. זה מאפשר לנו לנטוש את טיפול הורמונלי הורמונלי באמצעות מינרלוקורטיקואידים ו-GCS.

עלייה קלה ברמת ה-FSH, כמו גם ברמת ה-LH בסרום, נצפתה גם בנטילת מינונים קטנים. אך השפעה זו צפויה עבור קטגוריה פרמקולוגית זו, וכנראה היא תוצאה של משוב ברמת בלוטת יותרת המוח. זה נובע מירידה ברמת האסטרוגן, וכתוצאה מכך מגורה שחרור הגונדוטרופינים דרך בלוטת יותרת המוח (כולל לאחר גיל המעבר).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

פרמקוקינטיקה

לאחר שימוש פנימי, התרופה נספגת במהירות. רוב המינון נספג ממערכת העיכול. מדד הזמינות הביולוגית בבני אדם אינו ידוע, אך ישנן הצעות שהוא מוגבל על ידי אפקט מעבר ראשון משמעותי בכבד. בבעלי חיים, מדד זה הוא 5%.

כאשר נוטלים מנה בודדת של התרופה, ריכוז הפלזמה השיא (18 ננוגרם/מ"ל) מושג לאחר שעתיים. נמצא כי נטילתה עם אוכל מאיצה את הספיגה, ומדד הפלזמה עולה ב-40% בהשוואה לאותה רמה לאחר נטילת התרופה על קיבה ריקה.

נפח ההפצה של התרופה (ללא תיקון למדד הזמינות הביולוגית דרך הפה) הוא 20,000 ליטר. הפרמקוקינטיקה היא ליניארית, וחצי החיים הסופי הוא 24 שעות. הסינתזה עם חלבון פלזמה היא 90% ללא קשר לריכוז התרופה. הרכיב הפעיל יחד עם תוצרי פירוק מסונתז עם אריתרוציטים.

שימוש חוזר באקסמסטאן אינו גורם להצטברות בלתי צפויה של החומר בגוף.

החומר הפעיל עובר מטבוליזם על ידי חמצון של רדיקל המתיל בעמדה 6 באמצעות האיזואנזים CYP 3A4, או על ידי חיזור של קבוצת 17-קטו על ידי אלדו-קטו רדוקטאז עם צימוד לאחר מכן. קצב הסילוק של אקסמסטאן הוא כ-500 ליטר/שעה (ללא התאמות אפשריות לזמינות ביולוגית פומית).

בנוגע לעיכוב ארומטאז, תוצרי הפירוק של אקסמסטאן אינם פעילים לחלוטין או פחות פעילים מהתרכובת המקורית. מתן מנה בודדת של תרכובת המסומנת ב-14C הראה כי סילוק התרופה ותוצרי הפירוק שלה התרחש בדרך כלל במשך כשבוע. המינון הופרש בחלקים שווים (40% מכל אחד) בצואה ובשתן. כ-0.1-1% מהמינון הרדיואקטיבי הופרש ללא שינוי (חומר המסומן רדיואקטיבי) בשתן.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

מינון וניהול

המינון היומי המומלץ הוא 25 מ"ג (טבליה אחת). יש לשתות פעם ביום, רצוי לאחר הארוחות.

בסרטן שד בשלב מוקדם, הטיפול צריך להימשך עד סוף 5 שנים של טיפול הורמונלי משולב עוקב (טמוקסיפן, ומאוחר יותר אקסמסטאן) או פחות אם מופיעות גרורות מרוחקות או מקומיות או גידול בצד הנגדי.

חולות עם סרטן שד מתקדם צריכות ליטול את התרופה עד שהסרטן מתקדם באופן ניכר.

עבור חולים עם אי ספיקת כבד או כליות, אין צורך בהתאמת מינון.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

השתמש אקסומסין במהלך ההריון

אין נתונים קליניים על השימוש באקסומזין בנשים בהריון. מחקרים בבעלי חיים הראו כי לתרופה יש רעילות לרבייה, ולכן השימוש בה במהלך ההריון אסור.

התוויות נגד

התוויות נגד כוללות: חוסר סבילות לרכיב הפעיל או למרכיבים הנלווים של התרופה, וגם תקופת טרום-מנופאוזה.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

תופעות לוואי אקסומסין

בסך הכל, התרופה נסבלה היטב במהלך הניסויים הקליניים (במינון היומי המומלץ של 25 מ"ג), ותופעות הלוואי היו בדרך כלל בינוניות עד קלות:

• תהליכים מטבוליים: אנורקסיה מתפתחת לעיתים קרובות;
• הפרעות נפשיות: בעיקר נדודי שינה, ולעתים קרובות גם התפתחות של דיכאון;
• איברי מערכת העצבים: לעיתים קרובות - כאבי ראש, לעתים קרובות למדי גם - הופעת סחרחורת או תסמונת התעלה הקרפלית, לעיתים רחוקות - תחושת נמנום;
• מערכת הלב וכלי הדם: גלי חום (שכיחים מאוד);
• איברי מערכת העיכול: בחילות נצפות לרוב, אך לעיתים קרובות עלולים להתפתח כאבי בטן, תסמיני דיספפטיה, שלשולים, עצירות והקאות;
• רקמה תת עורית ועור: לעתים קרובות מאוד הזעה גוברת, התקרחות ופריחה בעור נצפות גם הן לעתים קרובות למדי;
• מערכת השלד והעצמות: לעתים קרובות יש כאבים בשרירי השלד, כמו גם במפרקים (התפתחות של ארתרלגיה, ולעתים רחוקות יותר, דלקת מפרקים ניוונית, דלקת פרקים, כאבים בשרירים, בגפיים או בגב, ובנוסף לכך, תחושה נוקשה במפרקים), שברים או אוסטאופורוזיס מתרחשים לעיתים קרובות;
• הפרעות מערכתיות: בעיקר התפתחות עייפות, לעתים רחוקות יותר מופיעה נפיחות או כאב היקפיים, אסתניה מתפתחת לעתים רחוקות למדי.

[ 24 ], [ 25 ]

מנת יתר

מחקרים קליניים הראו סבילות טובה לתרופה לאחר שמתנדבים בריאים נטלו מינון יחיד של עד 800 מ"ג, וכן לאחר שחולות עם סרטן שד נרחב (במהלך גיל המעבר) נטלו מינון של עד 600 מ"ג. גודל המנה היחידה של התרופה שעלול להוביל להתפתחות תסמינים המסוכנים לבריאות ולחיים אינו ידוע. מקרי מוות בבעלי חיים התרחשו לאחר מתן מינון יחיד, בהתאמה, פי 2000 ו-4000 יותר מהמינון המומלץ לבני אדם (במונחים של מינון למ"ג/מ"ר ⁾.

לתרופה אין נוגדן ספציפי; במקרה של מנת יתר נדרש טיפול סימפטומטי. נדרשים גם אמצעים תומכים - ניטור מתמיד של המטופל, כמו גם ניטור קפדני של כל הסימנים החיוניים.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

אינטראקציות עם תרופות אחרות

בדיקות חוץ גופיות הראו כי התרופה עוברת מטבוליזם על ידי המופרוטאין 450 (CYP) 3A4 ואלדוקטו רדוקטאז. התרופה אינה חוסמת אף אחד מהאיזואנזימים העיקריים של CYP. עיכוב ספציפי של הרכיב CYP 3A4 על ידי החומר קטוקונזול אינו משפיע באופן ניכר על התכונות הפרמקוקינטיות של אקסומזין.

במחקר האינטראקציה עם החומר ריפמפיצין (מעכב מובהק של היסוד CYP 450), נמצא כי שילובו (במינון יומי של 600 מ"ג) עם מנה בודדת של אקסומזין מפחית את רמת ה-AUC של האחרון ב-54%, ואת מדד הריכוז השיא ב-41%. ההערכה היא כי שילוב עם נוגדי פרכוסים (לדוגמה, קרבמזפין או פניטואין), ריפמפיצין, כמו גם תרופות צמחיות המכילות יערת סנט ג'ון (היא משרה את היסוד CYP3A4) יכול להפחית את יעילות התרופה.

יש לשלב אקסמסטאן בזהירות עם תרופות בעלות טווח תרופתי קטן אשר גם מפרקות את היסוד CYP3A4. קיימים נתונים על ניסיון קליני בשימוש משולב באקסומסין ותרופות אחרות נגד גידולים.

אסור לשלב את התרופה עם תרופות המכילות אסטרוגנים, שכן שילובן גורם להשפעה פרמקולוגית שלילית.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

תנאי אחסון

יש לאחסן בתנאים סטנדרטיים לתכשירים רפואיים, הרחק מהישג ידם של ילדים קטנים. טמפרטורה – מקסימום 25 מעלות צלזיוס.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

חיי מדף

אקסומסין מתאים לשימוש למשך 3 שנים מיום ייצור התרופה.

[ 42 ]