טיפול בדופמין מפחית תסמיני מחלת אלצהיימר

דרך חדשה להילחם במחלת אלצהיימר התגלתה על ידי טקאומי סיידו וצוותו במרכז המוח RIKEN (CBS) ביפן. באמצעות מודל עכבר, החוקרים מצאו כי טיפול בדופמין יכול להקל על תסמינים פיזיים במוח וגם לשפר את הזיכרון.

המחקר, שפורסם בכתב העת Science Signaling, בוחן את תפקידו של דופמין בגירוי ייצור הנפריליסין, אנזים שיכול לפרק פלאקים מזיקים במוח שהם סימן היכר של מחלת אלצהיימר. אם יימצאו תוצאות דומות בניסויים קליניים בבני אדם, הדבר עשוי להוביל לדרך חדשה לטיפול במחלה.

היווצרות של פלאקים קשים סביב נוירונים היא אחד הסימנים המוקדמים ביותר למחלת אלצהיימר, ולעתים קרובות מתחילה עשרות שנים לפני הופעת תסמינים התנהגותיים כמו אובדן זיכרון. פלאקים אלה נוצרים מחלקיקים של הפפטיד בטא-עמילואיד המצטברים לאורך זמן.

במחקר החדש, צוותו של סיידו ב-RIKEN CBS מתמקד באנזים נפריליסין משום שניסויים קודמים הראו כי מניפולציה גנטית המגבירה את ייצור הנפריליסין במוח - תהליך הנקרא "בוסטינג" - מובילה לפחות פלאקים של בטא-עמילואיד ולשיפור הזיכרון בעכברים.

בעוד שמניפולציה גנטית של עכברים לייצור נפריליסין יעילה בניסויים, לטיפול בבני אדם יש למצוא דרך לעשות זאת באמצעות תרופות. כדורים או זריקות של נפריליסין אינם מקובלים מכיוון שהאנזים אינו יכול להיכנס למוח דרך זרם הדם.

הצעד הראשון במחקר החדש היה סינון מדוקדק של מגוון מולקולות כדי לקבוע אילו מהן יכולות להגביר באופן טבעי את רמות הנפריליסין בחלקים הנכונים של המוח. מחקר קודם של הצוות צמצם את החיפוש להורמונים המיוצרים על ידי ההיפותלמוס, והם מצאו כי מתן דופמין לתאי מוח שגודלו בצלחת הובילה לעלייה ברמות הנפריליסין ולירידה ברמות בטא-עמילואיד חופשי.

באמצעות מערכת DREADD, הם החדירו קולטני מעצבים קטנים לנוירונים המייצרים דופמין באזור הטגמנטלי הגחוני של מוח העכבר. על ידי הוספת תרופת המעצב המתאימה למזון של העכברים, הצליחו החוקרים להפעיל באופן עקבי את הנוירונים הללו, ורק את הנוירונים הללו, במוח העכברים.

כמו בצלחת, ההפעלה הובילה לעלייה ברמות הנפריליסין ולירידה ברמות בטא-עמילואיד חופשי, אך רק בחלק הקדמי של מוח העכברים. האם הטיפול יכול היה לנקות את הפלאקים? כן.

החוקרים חזרו על הניסוי באמצעות מודל עכבר מיוחד של מחלת אלצהיימר שבו העכברים מפתחים פלאקים של בטא-עמילואיד. שמונה שבועות של טיפול כרוני הביאו לירידה משמעותית במספר הפלאקים בקליפת המוח הקדם-מצחית של עכברים אלה.

מערכת DREADD היא מערכת למניפולציה מדויקת של נוירונים ספציפיים. אבל היא לא שימושית במיוחד בסביבות קליניות עבור בני אדם.

הניסויים הסופיים בדקו את השפעות הטיפול ב-L-DOPA. L-DOPA היא מולקולת דופמין המשמשת לעתים קרובות לטיפול במחלת פרקינסון, משום שהיא יכולה להיכנס למוח מהדם, שם היא מומרת לדופמין.

טיפול בעכברי מודל עם L-DOPA הביא לעלייה ברמות הנפריליסין ולירידה בכמויות של פלאקים של בטא-עמילואיד בחלק הקדמי והאחורי של המוח. עכברי מודל שטופלו ב-L-DOPA במשך שלושה חודשים הציגו גם הם ביצועים טובים יותר במבחני זיכרון מאשר עכברי מודל שלא טופלו.

בדיקות הראו שרמות הנפריליסין יורדות באופן טבעי עם הגיל בעכברים בריאים, במיוחד בחלק הקדמי של המוח, מה שהופך אותו אולי לסמן ביולוגי טוב לאבחון פרה-קליני של מחלת אלצהיימר או לאבחון אנשים בסיכון מוגבר. לא ידוע כיצד דופמין גורם לעלייה ברמות הנפריליסין וזהו נושא המחקר הבא של קבוצתו של סיידו.

"הראינו שטיפול ב-L-DOPA יכול לסייע בהפחתת פלאקים מזיקים של בטא-עמילואיד ובשיפור תפקוד הזיכרון במודלים של עכברים עם מחלת אלצהיימר", מסביר וואטמורה נאוטו, המחבר הראשון של המחקר.

"עם זאת, ידוע כי טיפול ב-L-DOPA כבעל תופעות לוואי חמורות בחולים עם מחלת פרקינסון. לכן הצעד הבא שלנו הוא לחקור כיצד דופמין מווסת את הנפריליסין במוח, מה שאמור להוביל לפיתוח גישה מונעת חדשה שניתן להתחיל בה בשלב הפרה-קליני של מחלת אלצהיימר."