מדענים מגלים שינויים ביולוגיים מרכזיים הקשורים לגיל בשנות ה-40 וה-60

במחקר שפורסם לאחרונה ב- Nature Aging, חוקרים מסינגפור וארה"ב ערכו פרופיל עוקבה אורכי מקיף (n=108) תוך שימוש בטכניקות מולטי-אומיקס מתקדמות כדי לזהות דינמיקה לא לינארית של הזדקנות אנושית. קבוצת המחקר כללה תושבי קליפורניה בגילאי 25 עד 75 שנים, אשר היו במעקב עד 6.8 שנים (חציון 1.7 שנים).

המחקר מצא שרק 6.6% מהסמנים המולקולריים הראו שינויים ליניאריים עם הגיל, בעוד שחלק משמעותי - 81% - הראו דפוסים לא ליניאריים, דבר המדגיש את מורכבות תהליך ההזדקנות. ניתוח הסמנים המולקולריים גילה כי הזדקנות אנושית אינה תהליך ליניארי, עם שיבושים דרמטיים במסלולים ביולוגיים מסוימים שנצפו בסביבות גיל 44 ו-60, כגון מטבוליזם של אלכוהול וליפידים בגיל 40 ומטבוליזם של פחמימות וויסות חיסוני בגיל 60. ממצאים אלה מספקים תובנה חסרת תקדים לגבי המסלולים הביולוגיים והמולקולריים הקשורים להזדקנות אנושית ומייצגים צעד משמעותי קדימה בזיהוי התערבויות טיפוליות נגד מחלות כרוניות הקשורות לגיל.

הזדקנות מוגדרת כירידה בתפקודים פיזיולוגיים הקשורה לגיל, אשר קשורה לסיכון ולהתפתחות של מחלות כרוניות כגון סוכרת, ניוון עצבי, סרטן ומחלות לב וכלי דם.

מחקרים אחרונים המשתמשים בטכנולוגיות אומיקס מודרניות מבוססות מערכות בעלות תפוקה גבוהה מראים כי בניגוד לאמונות קודמות, הזדקנות אינה תהליך ליניארי. המחקר השתמש בטרנסקריפטומיקה, פרוטאומיקה, מטבולומיקה וניתוח מיקרוביום כדי לחקור את מורכבות ההזדקנות ברמה המולקולרית. ספי גיל מסוימים עשויים לשמש כמוקדים מרכזיים התואמים לשינויים משמעותיים לא ליניאריים בחילוף החומרים ובפרופילים המולקולריים. לדוגמה, מחלות ניווניות של מערכת העצבים ומחלות לב וכלי דם מראות שיאים משמעותיים בשכיחות באוכלוסייה סביב גיל 40 ו-60.

למרות ידע חדש יחסית זה, הספרות התמקדה עד כה בביולוגיה של ההזדקנות, מתוך הנחה שהזדקנות היא תהליך ליניארי. גישה זו עשויה לטשטש את התובנות המכניסטיות הנדרשות לפיתוח התערבויות טיפוליות כנגד מחלות הקשורות לגיל, ובכך להפריע להארכת תוחלת החיים והבריאות האנושית בגיל מבוגר.

מטרת מחקר זה הייתה לטפל בפער זה בספרות באמצעות מגוון שיטות לפרופילציה מולטי-אומית עמוקה כדי לבחון שינויים ספציפיים במסלולים ביולוגיים ומולקולריים הקשורים לקבוצות גיל שונות של מבוגרים. המחקר נערך על קבוצת מתנדבים בוגרים בריאים מקליפורניה, ארה"ב, בגילאי 25 עד 75 שנים. המשתתפים היו זכאים להשתתף במחקר ללא היסטוריה קלינית של מחלות כרוניות כגון אנמיה, מחלות לב וכלי דם, סרטן, הפרעות פסיכיאטריות או ניתוח בריאטרי.

במהלך איסוף הנתונים הבסיסיים, בוצעו בדיקת דיכוי אינסולין מתוקנת, בדיקת גלוקוז בצום ובדיקת המוגלובין A1C (HbA1C) כדי לקבוע עמידות לאינסולין, סוכרת ורמות גלוקוז ממוצעות אצל המשתתפים. בנוסף, נרשם מדד מסת הגוף (BMI) של המשתתפים בכניסה למחקר ובמעקב.

המחקר כלל 108 משתתפים (51.9% נשים) בגילאי 25 עד 75 שנים (חציון 55.7). המשתתפים סיפקו דגימות עבור נתוני מולטי-אומיקס כל 3-6 חודשים (חציון מעקב היה 1.7 שנים, מקסימום 6.8 שנים). ניתוח אורכי קפדני זה אפשר לחוקרים ללכוד שינויים מולקולריים ליניאריים ולא ליניאריים הקשורים להזדקנות. תוצאות מולטי-אומיקס הדגישו את החשיבות של גישות לא ליניאריות לאפיון הזדקנות ביולוגית, והראו כי מבין המולקולות שנבדקו, רק 6.6% הראו שינויים ליניאריים הקשורים לגיל, בעוד ש-81% הראו דפוסים לא ליניאריים.

דפוסים מולקולריים אלה היו עקביים באופן יוצא דופן בכל שבעת מחקרי המולטי-אומיקס, דבר המצביע על השלכות ביולוגיות עמוקות. גישת אשכולות מסלולים ששימשה לקיבוץ מולקולות לפי דמיונן הזמני חשפה את נוכחותם של שלושה אשכולות נפרדים (אשכולות 5, 2 ו-4).

הראשון כלל מודול טרנסקריפטומיקה הקשור ל-mRNA ולאוטופגיה, שהראה עלייה חדה בסביבות גיל 60. מסלול זה שומר על הומאוסטזיס תאי ומדגים סיכון מוגבר למחלות הקשורות להזדקנות. האשכול השני כלל את מסלול מטבוליזם הפנילאלנין, המכסה את רמות הגלוקוז בסרום/פלזמה ורמות חנקן האוריאה בדם, אשר עולות באופן משמעותי בסביבות גיל 60, דבר המצביע על ירידה בתפקוד הכליות וסיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם. האשכול השלישי כלל מסלולים הקשורים למטבוליזם של קפאין וביוסינתזה של חומצות שומן בלתי רוויות, החשובים לבריאות הלב וכלי הדם.

כדי להבין טוב יותר את שיאי הוויסות המיקרוביום והמולקולות במהלך ההזדקנות, החוקרים השתמשו באלגוריתם DE-SWAN (ניתוח חלון הזזה של ביטוי דיפרנציאלי שונה). תוצאות הניתוח מדגישות את נוכחותם של שני שיאים ברורים (רכסים) התואמים לגילאים סביב 40 ו-60 שנה, אשר היו עקביים בכל הפרופילים הרב-אומיים (במיוחד פרוטאומיקה). מודולים של השיא הראשון היו קשורים קשר הדוק למטבוליזם של אלכוהול וליפידים, בעוד שמודולים של השיא השני היו קשורים להפרעות במערכת החיסון, תפקוד כליות ומטבוליזם של פחמימות.

המחקר הנוכחי מדגיש את האופי הלא ליניארי ביותר של תהליכים ביולוגיים ומולקולריים הקשורים להזדקנות אנושית, כפי שהודגם בשבעה מחקרי מולטי-אומיקס שונים. המחקר בולט בכך שהוא מזהה עוד דפוסים ספציפיים בתהליך ההזדקנות שעולים בחדות בסביבות גיל 40 ו-60, התואמים לדיסרגולציה משמעותית ביולוגית של מטבוליזם של אלכוהול וליפידים (בגיל 40) ולתפקוד לקוי של מערכת החיסון, תפקוד הכליות וחילוף החומרים של פחמימות (בגיל 60).

"נתוני וגישה עשירים אלה של מולטי-אומיקס מספקים הבנה מעמיקה יותר של תהליכי ההזדקנות המורכבים, שלדעתנו מוסיפים ערך למחקר הקיים. עם זאת, יש צורך במחקרים נוספים כדי לאמת ולהרחיב ממצאים אלה, אולי באמצעות קבוצות גדולות יותר כדי ללכוד את מלוא מורכבות ההזדקנות."