מדענים חושפים מדוע מקרים חוזרים של קדחת דנגי חמורים יותר מהזיהום הראשוני

חלה עלייה משמעותית במקרי דנגי ברחבי העולם, עם התפרצויות מרובות, מה שמעלה שאלות חדשות לגבי מי נמצא בסיכון גבוה יותר לצורות חמורות של המחלה הנישאת על ידי יתושים.

שכיחות ההדבקה עלתה בסדר גודל במה שמכונה "חגורת הדנגי", הכוללת את מרכז ודרום אמריקה, אפריקה שמדרום לסהרה, דרום מזרח אסיה ושטחים נרחבים בדרום האוקיינוס השקט, ביתם של איים צפופי אוכלוסין. דנגי היא המחלה הנפוצה והמתפשטת ביותר בעולם, על פי ארגון הבריאות העולמי.

באמריקה לבדה, דווח על יותר מ-5.2 מיליון מקרים ויותר מ-1,000 מקרי מוות בשלושת החודשים הראשונים של 2024, כך דיווח ארגון הבריאות הפאן-אמריקאי באפריל, וציין עלייה משמעותית בהשוואה לתקופה המקבילה ב-2023.

מצב דומה נצפה באזורים אחרים שנפגעו מקדחת דנגי, שם כשלים בשליטה בווקטורים, יחד עם שינויי האקלים העולמיים, הובילו להתפרצות של יתושים צמאי דם, כאשר נחילים נעים לאזורים שנחשבו בעבר נקיים מקדחת דנגי. רק יתושים נקבות ניזונות מדם, מכיוון שהן זקוקות כל הזמן לחומרי הזנה ממנו כדי להזין את ביציהן.

כעת, יותר משני עשורים של ניטור קדחת דנגי בתאילנד מספקים תשובות לשאלות רבות בתקופה שבה העולם זקוק ביותר למנהיגות.

ממצאי המחקר מראים כיצד תת-קבוצות שונות - מה שווירולוגים מכנים תת-סוגים - של נגיף הדנגי משפיעות על הסיכון העתידי לזיהום חמור. ידוע מזה שנים שאלו שנדבקים בהתפרצויות עוקבות לאחר הדבקה ראשונה קלה בדרך כלל נמצאים בסיכון משמעותי למחלה קשה עם הדבקות עוקבות. המחקר החדש ניתח לבסוף יותר מ-15,000 מקרים כדי לברר מדוע.

במאמר שפורסם ב-Science Translational Medicine, צוות מדענים בינלאומי הסביר כיצד ארבעה תת-סוגים של נגיף דנגי - DENV-1, 2, 3 ו-4 - משפיעים על הסיכון לזיהומים חמורים חוזרים. ממצאים אלה מספקים בסיס חדש לניטור מחלות ומניחים את היסודות לאסטרטגיות חיסון ככל שחיסוני דנגי חדשים הופכים לזמינים.

הצוות גם הדגיש כי ניתן להבין את דנגי, מחלה טרופית חתרנית, בהקשר של מחלות ויראליות נפוצות אחרות המסתובבות ברחבי העולם.

"היכולת של נגיפים כמו SARS-CoV-2 ושפעת לשנות ללא הרף את המבנה הגנטי שלהם בתגובה ללחץ סלקטיבי מצד חסינות האוכלוסייה מסבכת את מאמצי הבקרה", אמר ד"ר לין וואנג, המחבר הראשי של מחקר הדנגי.

"במקרה של נגיף הדנגי, ארבו-וירוס שמדביק יותר מ-100 מיליון איש מדי שנה, המצב מורכב אף יותר", המשיך וואנג. "אנשים עם רמות גבוהות של נוגדנים כנגד נגיף הדנגי מוגנים מפני זיהום ומפני התפתחות מחלה קשה."

"עם זאת, אנשים עם רמות נוגדנים תת-מנטרלות הראו את הסיכון הגבוה ביותר למחלה קשה באמצעות מספר מנגנונים משוערים, כולל הגברה תלוית נוגדנים", אמר וואנג, חוקר במחלקה לגנטיקה באוניברסיטת קיימברידג' באנגליה.

זיהום דנגי יכול להיות ערמומי. חלק מהחולים שחלו בזיהום אך נדבקו מחדש בהתפרצות נוספת עלולים לחוות תסמינים חמורים יותר בפעם השנייה שהם נדבקים בו. אך רוב המחקרים על הדבקות חוזרות של דנגי התייחסו לכל סרוטיפ כלא ניתן להבחנה מהאחרים, אומרים וואנג ועמיתיו, וציינו כי יש להעריך את ההבדלים הגנטיים של כל סרוטיפ כדי להבין טוב יותר את הסיכונים הפוטנציאליים.

כדי לצייר תמונה ברורה יותר, החוקרים חקרו כל סרוטיפ ביותר מ-15,000 חולים כדי להבין מדוע זיהומים ראשונים של דנגי בדרך כלל קלים יותר מאשר זיהומים עתידיים. וואנג עבד בשיתוף פעולה עם שני מרכזים בבנגקוק, תאילנד, מספר מכוני מחקר בארה"ב ואחד בצרפת.

כדי לקבוע כיצד כל סרוטיפ של הנגיף משפיע על הסיכון למחלה קשה, וואנג ועמיתיו ניתחו את הנתונים הגנטיים של הנגיף. הצוות בחן גם אשפוזים של חולי דנגי כדי לקבוע איזה תת-סוג של הנגיף גרם לזיהום שלהם. החוקרים אספו נתונים מ-21 שנות מעקב אחר דנגי, בין השנים 1994 ל-2014, בבית חולים לילדים בבנגקוק, שכיסו 15,281 מקרים. זה אפשר להם לזהות מקרים חוזרים וכל סרוטיפ ויראלי בכל ההדבקות.

באמצעות רישומי בית חולים של חולי ילדים, מצאו החוקרים קשר בין אשפוז לבין הסדר שבו החולים נדבקו בזנים שונים של נגיף דנגי. הם גם הצליחו לקבוע אילו שילובים של תת-סוגים נגיפיים מצביעים על צורות קלות או חמורות של דנגי. לדוגמה, אנשים שנדבקו בזנים דומים מאוד זה לזה, כגון DENV-3 ו-DENV-4, או בזנים שונים מאוד, כמו במקרה של DENV-1 ו-DENV-4, היו בסיכון נמוך יותר למחלה קשה אם נדבקו שוב.

עם זאת, חולים שנדבקו בסרוטיפים שהיו שונים רק במידה בינונית היו בסיכון גבוה יותר לתסמינים חמורים עם זיהומים נוספים. קבוצת הסיכון הגבוהה ביותר בקטגוריה זו כללה חולים שנדבקו תחילה ב-DENV-2 ולאחר מכן נדבקו ב-DENV-1.

המחקר החדש מוסיף בהירות לגבי הסיכונים של המחלה, אשר עשויים להיראות לא אינטואיטיביים לציבור הרחב. לדוגמה, רוב האנשים שנדבקו לאחרונה בקדחת דנגי מפתחים תסמינים קלים מאוד או ללא תסמינים כלל. אך עבור אלו שכן חולים, התסמינים העיקריים כוללים חום, כאב ראש, כאבי גוף, בחילות ופריחה, שמחמירים עם זיהום חמור.

במשך יותר ממאה שנה, התקף חמור של דנגי ידוע כקדחת "שבירת עצם" בגלל עוצמת הכאב ועוויתות השרירים הנלוות.

הנגיף נישא באזורים הטרופיים והסובטרופיים על ידי יתושי Aedes aegypti ו-Aedes albopictus, שהם אנדמיים בחגורת הדנגי. אך בעוד שחגורה זו, המשתרעת בין קווי הרוחב 35 מעלות צפון ל-35 מעלות דרום, שימשה באופן מסורתי כבית ליתושים נושאי דנגי, מדענים אומרים כי תפוצתם מתרחבת צפונה ככל ששינויי האקלים נמשכים.

וואנג, בינתיים, אומר שהמחקר המשותף הניח את היסודות להבנה טובה יותר של תפקוד מערכת החיסון בזיהומים חמורים של דנגי לאחר מכן.

"תוצאות אלו מצביעות על כך שהטבעה חיסונית מסייעת בקביעת הסיכון למחלת דנגי ומספקת דרך לנטר את פרופיל הסיכון המשתנה של אוכלוסיות ולכמת את פרופילי הסיכון של מועמדים לחיסון", סיכם וואנג. "דבר זה יהפוך לחשוב יותר ויותר ככל שפרוסות חיסוני דנגי."

תוצאות העבודה מתוארות בפירוט במאמר שפורסם בכתב העת Science Translational Medicine.