מדענים גילו גורם חדש וחשוב למחלות מעי דלקתיות

מדענים ממכון פרנסיס קריק בלונדון זיהו מנגנון גנטי העומד בבסיס התפתחות מחלות מעי דלקתיות (IBD) ומצבים אוטואימוניים או דלקתיים אחרים, וזיהו תרופות קיימות שיכולות למקד מסלול זה.

מחקרי אסוציאציה קודמים של גנום כלל-גנומי של IBD ומספר מחלות דלקתיות ואוטואימוניות אחרות זיהו וריאנטים באזור ספציפי של הגנום הקשורים למצבים אלה. תפקידם במחלות אלה לא היה ברור משום שחלק זה של הגנום היה "מדבר גנים", המכיל קטעי DNA שאינם מקודדים. שם, הם מצאו קטע DNA שהגדיל את כמות החלבונים המיוצרים על ידי גנים סמוכים; משפר זה תורגם רק במקרופאגים, תאי חיסון בעלי תפקיד חשוב ב-IBD.

בעיקרו של דבר, היא הגבירה את פעילותו של גן בשם ETS2, גן רחוק למדי מאותו קטע DNA שהמדענים מצאו שהוא הכרחי כמעט לכל תפקודי הדלקת של המקרופאגים, כולל כמה שתורמים ישירות לנזק לרקמות ב-IBD. פעילות מוגברת של ETS2 במקרופאגים גרמה להם להיראות כמו תאים דלקתיים בחולי IBD.

התוצאות פורסמו בכתב העת Nature.

אין תרופות שחוסמות ישירות ETS2, אך החוקרים מצאו כי מעכבי MEK - תרופות בהן ניתן להשתמש לטיפול בסרטן - כיוונו לחלקים אחרים של המסלול והפחיתו דלקת במקרופאגים ובדגימות מעיים מחולי IBD.

תגלית זו עשויה לסייע בזיהוי תרופות ומטרות לטיפול ב-IBD, דבר שהיה קשה מבחינה היסטורית.

כיצד מחלת מעי דלקתית (IBD) מתפקדת במערכת החיסון? מחלת מעי דלקתית (IBD), הכוללת קוליטיס כיבית ומחלת קרוהן, גורמת לדלקת במערכת העיכול, מה שמוביל למגוון תסמינים, כולל כאב, שלשולים, ובמקרים פחות שכיחים, עצירות, ירידה במשקל ובעיות בספיגת חומרים מזינים. על פי המרכזים לבקרת מחלות ומניעתן (CDC) כ-6 מיליון איש ברחבי העולם סובלים מ-IBD, וכ-3 מיליון איש בארצות הברית סובלים מהמצב. הסיבה הבסיסית לא נקבעה, אך מחקרים עדכניים מצביעים על קשר בין גנטיקה, תזונה ומיקרוביוטה של המעי שעשוי להוביל להתפתחות IBD.

רק כ-10% מהתרופות למחלות דלקתיות או אוטואימוניות אלו שנכנסות לפיתוח קליני מאושרות במלואן לטיפול, דבר שלדברי החוקרים שעומדים מאחורי המאמר משקף חוסר הבנה של אופן פעולתן של מחלות אלו. עובדה זו הובילה את מחקרם לבחון כיצד מסלולים גנטיים עשויים לתרום להתפתחותן של מחלות אלו.

רוסלן מדז'יטוב, פרופסור לאימונוביולוגיה בבית הספר לרפואה של ייל, אמר ל-Medical News Today כי ממצאי החוקרים מייצגים צעד חשוב מאוד קדימה בזיהוי ובמיקוד וריאנטים גנטיים שיכולים לגרום למחלות מעי דלקתיות ולבעיות רפואיות אחרות.

"מחקרים המחפשים קשרים גנטיים עם מחלה מסוימת מוצאים לעתים קרובות אותות (וריאנטים גנומיים) שאינם תואמים לגנים ספציפיים. זה מקשה מאוד להבין כיצד וריאנטים אלה משפיעים על התפתחות המחלה. במקרה זה, וריאנט גנטי כזה היה קשור לאזור בגנום שבו קטע ארוך של DNA נטול גנים (מה שנקרא "מדבר גנים")", אמר מדז'יטוב.

"במחקר זה, המדענים הצליחו לגלות כי וריאנט גנטי זה, הידוע כקשור לסיכון מוגבר למחלות מעי דלקתיות (IBD), השפיע על אזור ב-DNA ששלט על ביטוי גן (הנקרא ETS2) הממוקם הרחק מהוריאנט. זוהי התגלית החשובה הראשונה - קישור מוטציה "אנונימית" לגן ספציפי. שנית, הם הראו כי ביטוי מוגבר של ETS2 במקרופאגים מקדם את תפקודי הדלקת שלהם, מה שמסביר כיצד הוא תורם להתפתחות IBD." - רוסלן מדז'יטוב, PhD

שבנם אונלויסלר, מהנדס גנטי במכון לרגנרציה בלונדון, אמר ל-Medical News Today כי בעוד שהמחקר הוא צעד קדימה בהבנת האופן שבו מחלות דלקתיות או אוטואימוניות פועלות, יש צורך בניסויים נרחבים יותר של הממצאים.

"המחקר מדגיש את התפקיד המשמעותי של הגן ETS2 בתיווך דלקת במקרופאגים, במיוחד בהקשר של מחלת מעי דלקתית (IBD). על ידי זיהוי משפר ספציפי במדבר הגנים המווסת את ETS2, המחקר מספק הבנה מעמיקה יותר של האופן שבו שינויים גנטיים עשויים לתרום למצבים דלקתיים כרוניים", אמר ג'ונלוישלר.

"חיסרון אפשרי אחד הוא שניסויי המחקר נערכו בעיקר בתנאי מעבדה מבוקרים, אשר עשויים שלא לשכפל באופן מלא את הסביבה המורכבת של אורגניזם חי. דגימות מגוונות וגדולות יותר יוכלו לסייע באישור הממצאים", הוסיפה.

האם ניתן להפחית את מחלת המעי הגס באמצעות תרופות קיימות? "מחלות מעי דלקתיות היא מחלה מורכבת שבה גנים רבים תורמים בדרכים שונות. מסלול ספציפי זה עשוי להיות רלוונטי עבור תת-קבוצה של חולי מעי דלקתיות", אמר מדז'יטוב. "אבל המשמעות הרחבה יותר היא שהגישות בהן נעשה שימוש כאן עשויות להיות ישימות גם במקרים אחרים שבהם לווריאנטים גנטיים יש קשר מכניסטי לא ידוע למחלה (ולא רק למחלות מעי דלקתיות)."

ג'ונלוישלר אמרה כי עם יישום רחב יותר של ממצאי החוקרים, היכולת להילחם במחלות אוטואימוניות עשויה לגדול משמעותית. עם זאת, היא הזהירה כי אופיין העדין של מחלות כאלה ומסלוליהן בגוף עלולים להפוך את הטיפול למאתגר יותר.

"אם ממצאים אלה יוכיחו את עצמם כיישומים באופן נרחב, הם עשויים להוביל לטיפולים חדשים המכוונים ל-ETS2, ובכך להפחית דלקות בצורה יעילה יותר ועם פחות תופעות לוואי בהשוואה לטיפולים הנוכחיים. עם זאת, מיקוד ב-ETS2 יכול להיות מאתגר ודורש תכנון קפדני כדי למנוע השפעות לא מכוונות על תפקודים אחרים בגוף", אמרה.