מוקופוליסכרידוזיס סוג 3

מוקופוליסכרידוזיס, סוג III (מילים נרדפות: תסמונת סנפיליפו, חסר ליזוזומי aN-אצטילגלוקוזמינידאז - מוקופוליסכרידוזיס III A, חסר באצטיל-CoA-α-גלוקוזמיניד-N-אצטילטרנספראז - מוקופוליסכרידוזיס III B, N-אצטילגלוקוזאמין-6-סולפטאז - מוקופוליסכרידוזיס III C, חסר בסולפמידאז - מוקופוליסכרידוזיס III D).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

שכיחות תסמונת סנפיליפו באוכלוסייה היא 1 ל-70,000 לידות חי.

[ 6 ], [ 7 ]

גורם ל מוקופוליסכרידוזיס סוג 3.

מוקופוליסכרידוזיס מסוג III היא קבוצה הטרוגנית גנטית של מחלות העוברות בתורשה באופן אוטוזומלי רצסיבי.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

פתוגנזה

המחלה נגרמת על ידי מוטציות בארבעה גנים שונים: aN-אצטילגלוקוזמינידאז ליזוזומי (מוקופוליסכרידוזיס III A), acetyl-CoA-α-glucosaminid-N-acetyltransferase (מוקופוליסכרידוזיס III B), N-אצטילגלוקוזאמין-6-סולפטאז ליזוזומי (מוקופוליסכרידוזיס III C) וסולפמידאז (מוקופוליסכרידוזיס III D). כל האנזימים מעורבים במטבוליזם של הפרן סולפט.

הגן heparan-N-sulfatase - SGSH - ממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום 17 - 17q25.3. 75.3% מהמוטציות הידועות כיום בגן SGSH הן מוטציות נקודתיות. תוארו מוטציות שכיחות האופייניות לאוכלוסיות אירופאיות - R74C (56% בפולין ו-21% בגרמניה) ו-R245H (56% בהולנד).

שכיחות המוטציה R74C היא 47.5%, ומוטציית R245H היא 7.5%. שתי המוטציות האחרות שתוארו, delll35G ו-N389S, מהוות יחד 21.7% מהאללים המוטנטים.

הגן עבור aN-acetyl-glucosaminidase (NAGLU) ממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום 17 - 17q21. 69% מהמוטציות שנמצאו בגן NAGLU הן מוטציות missense ו- nonsense, 26.3% הן מחיקות והכנסות קטנות. הגן עבור acetyl-CoA-cc-glucosaminid-N-acetyltransferase (HGSNAT) ממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום 8 - 8p11.1. הגן אופיין רק בשנת 2006 ועד היום נמצאו בו רק מוטציות ספורות.

הגן N-אצטיל-גלוקוזאמין-6-סולפטאז - GNS - ממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום 12 - 12ql4. ישנם 12 חולים עם מוקופוליסכרידוזיס IIID רשומים בעולם. תוארו ארבע מוטציות בגן GNS.

בכל תת-הסוגים של מוקופוליסכרידוזיס III, קיימת הפרעה בפירוק הפרן סולפט, שהוא חלק ממבנה קרומי התאים, כולל קרומי העצב, אשר מתואמת עם תהליך ניווני חמור של מערכת העצבים הנגרם על ידי ניוון קורטיקלי. שלשול כרוני מוסבר על ידי מעורבות מערכת העצבים האוטונומית בתהליך הפתולוגי יחד עם תפקוד לקוי של רירית המעי. אובדן שמיעה תחושתי-עצבי נובע ככל הנראה משלוש סיבות: דלקת אוזניים תכופה, עיוות של עצמות השמיעה ואנומליות של האוזן הפנימית. נוקשות המפרקים היא תוצאה של עיוות המטאפיזות, עיבוי קפסולת המפרק הוא משני לשקיעת גליקוזאמינוגליקנים ופיברוזיס. הבדלים תוך-סינדרומיים בחומרת המחלה נובעים אך ורק מהפעילות התפקודית השיורית של האנזים המוטנטי: ככל שהיא גבוהה יותר, כך המחלה קלה יותר.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

תסמינים מוקופוליסכרידוזיס סוג 3.

פולימורפיזם קליני בתסמונת סנפיליפו פחות בולט מאשר בסוגים אחרים של מוקופוליסכרידוזיס. אופייניים להתקדמות איטית של המחלה, הפרעות נוירולוגיות קשות עם תסמינים קלים מאיברים פנימיים ומערכות אחרות.

התסמינים הראשונים של המחלה מופיעים בדרך כלל בין הגילאים 2 ל-6 אצל ילדים עם התפתחות תקינה בעבר. התסמינים הבולטים כוללים נסיגה של התפתחות פסיכומוטורית ודיבור, הפרעות פסיכיאטריות בצורה של תסמונת היפראקטיביות, התנהגות אוטיסטית או תוקפנית, הפרעות שינה; ילדים הופכים לא זהירים וחסרי קשב.

תסמינים נפוצים נוספים הם שיעור יתר, שיער גס, הפטוספלנומגליה בינונית, עיוות ולגוס של הגפיים וצוואר קצר. התפתחות של תווי פנים גסים כגון גרגויליזם ועיוותים שלדיים כגון דיסוסטוזיס מרובה מתבטאים בצורה חלשה במוקופוליסכרידוזיס III בהשוואה לסוגים אחרים של מוקופוליסכרידוזיס המאופיינים בפנוטיפ הורלר. גובה, ככלל, תואם את הגיל, ונוקשות המפרקים לעיתים רחוקות גורמת לתפקוד לקוי. רוב החולים מפתחים לעיתים קרובות אוסטאופורוזיס ואוסטאומלציה. הפרעות שלד משניות - סיכון גבוה לשברים פתולוגיים. הפרעות פסיכו-נוירולוגיות קשות נצפות לרוב עד שנת החיים ה-6-10, והן מובילות לחוסר הסתגלות חברתית בולט. אובדן שמיעה חושי-עצבי מתקדם טבוע בכל החולים עם צורות קשות ובינוניות של המחלה. עוויתות נצפות כמעט בכל החולים ככל שהמחלה מתקדמת.

המחלה מתקדמת במהירות, ורוב החולים אינם שורדים עד גיל 20. מוקופוליסכרידוזיס IIIA נחשבת לסוג הנפוץ והחמור ביותר של תסמונת זו.

טפסים

ישנן ארבע צורות נוזולוגיות, הנבדלות זו מזו במידת חומרת הביטויים הקליניים ובפגם הביוכימי הראשוני.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

אבחון מוקופוליסכרידוזיס סוג 3.

האבחנה של מוקופוליסכרידוזיס III מאושרת על ידי קביעת רמת הפרשת הגליקוזאמינוגליקן בשתן ומדידת פעילות האנזים. במקרה של מוקופוליסכרידוזיס III, ההפרשה הכוללת של גליקוזאמינוגליקנים בשתן עולה ונצפית הפרשת יתר של הפרן סולפט. פעילותם של אנזימים ליזוזומלים התואמים לתת-סוג מסוים של מוקופוליסכרידוזיס III נמדדת בלויקוציטים או בתרבית פיברובלסטים של העור באמצעות מצע פלואורוגני מלאכותי.

אבחון טרום לידתי אפשרי על ידי מדידת פעילות אנזימים בביופסיה של סיסי כוריוני בשבוע 9-11 להריון ו/או קביעת ספקטרום הגליקוזאמינוגליקנים במי השפיר בשבוע 20-22 להריון. עבור משפחות עם גנוטיפ ידוע, ניתן לבצע אבחון DNA בתחילת ההריון.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

אבחון דיפרנציאלי

אבחון דיפרנציאלי מתבצע הן בקבוצת המוקופוליסכרידוזות והן במחלות אגירה ליזוזומליות אחרות: מוקוליפידוזות, גלקטוזיאלידוזיס, סיאלידוזיס, מנוזידוזיס, פוקוזידוזיס, גנגליוזידוזיס GM1.

יַחַס מוקופוליסכרידוזיס סוג 3.

עד כה, לא פותחו שיטות טיפול יעילות עבור מוקופוליסכרידוזיס III. טיפול סימפטומטי מומלץ.