לפלוטאב

לפלואטב היא תרופה בעלת פעילות טיפולית מדכאת חיסון. היא שייכת לקבוצת החומרים האנטי-ראומטיים הבסיסיים.

התרופה מונעת תהליכי התפשטות תאים, מווסתת את תפקוד מערכת החיסון, ובנוסף, מדכאת תגובות חיסוניות ובעלת השפעה אנטי דלקתית. [ 1 ]

המרכיב לפלונומיד יעיל בדלקת פרקים ובפתולוגיות אוטואימוניות אחרות, וגם בהשתלות איברים - בעיקר כאשר משתמשים בו בשלב הרגישות. [ 2 ]

אינדיקציות לפלוטאב

הוא משמש כמרכיב בסיסי (להפחתת עוצמת ביטויי המחלה ולעיכוב תהליכי הנזק למבנה המפרקים) בטיפול בשלב הפעיל של דלקת מפרקים שגרונית או פסוריאטית.

טופס שחרור

החומר הטיפולי משוחרר בצורת טבליות - 30 או 90 יחידות (נפח 10 מ"ג) בתוך מיכל או 15, 30 או 90 יחידות (נפח 20 מ"ג) בתוך מיכל.

פרמקודינמיקה

ללפלונומיד יש השפעה יעילה יותר במחלות אוטואימוניות כאשר הוא משמש בשלב מוקדם של הנגע. בגוף החי, הרכיב עובר מטבוליזם כמעט מלא ומהיר ליצירת A771726, בעל השפעה במבחנה ופעילות טיפולית.

יסוד A771726, שהוא המרכיב המטבולי הפעיל של לפלונומיד, מעכב את פעולת האנזים דהידרואורוט דהידרוגנאז ובעל תכונות נוגדות התרבות. [ 3 ]

פרמקוקינטיקה

לפלונומיד הופך במהירות לתוצר פירוק פעיל A771726 במהלך תהליכי מטבוליזם פרה-סיסטמיים (פתיחת טבעת) בתוך הכבד ובדופן המעי.

נתוני הפרשה שהתקבלו מבדיקות תוך שימוש בלפלונמיד המסומן ב-14C הראו שפחות מ-82-95% מהתרופה נספגת. הזמן הדרוש להשגת Cmax בפלזמה של A771726 משתנה; ערכים אלה ניתנים לצפייה בטווח של 1-24 שעות ממועד מתן המנה הראשונה של התרופה.

ניתן ליטול לפלונומיד עם אוכל, מכיוון שקצב הספיגה אינו שונה מזה של נטילתו על קיבה ריקה. בשל זמן מחצית החיים הארוך של A771726 (כ-14 ימים), בניסויים קליניים, נעשה שימוש במינון רוויה של 0.1 גרם למשך 3 ימים כדי להשיג במהירות שלב פלטו עבור A771726. נמצא כי משך שלב הפלטו בערכי תרופה בפלזמה ללא שימוש במינון רוויה יכול להיות כ-2 חודשים.

במחקרי מינון חוזר באנשים עם דלקת מפרקים שגרונית, הפרמקוקינטיקה של A771726 הייתה לינארית בטווח המינונים של 5-25 מ"ג. במחקרים אלה, ההשפעה הקלינית הייתה קשורה קשר הדוק לרמות A771726 בפלזמה ולמינון היומי של לפלונומיד. לאחר מינון יומי של 20 מ"ג, רמת הפלטה הממוצעת של A771726 בפלזמה הייתה 35 מיקרוגרם/מ"ל. במצב הפלטה, רמות הפלזמה המצטברות היו גבוהות פי 33-35 בערך מאלה שלאחר מינון יחיד.

בפלזמת דם אנושית, A771726 עובר סינתזת חלבונים נרחבת (עם אלבומין). החלק הלא מסונתז של היסוד A771726 הוא כ-0.62%. הסינתזה של A771726 היא ליניארית בכל המינונים הטיפוליים. סינתזה מופחתת במקצת ומשתנה יותר של A771726 נצפתה בפלזמה של אנשים עם דלקת מפרקים שגרונית או אי ספיקת כליות כרונית.

סינתזת חלבון נרחבת של A771726 עלולה לגרום לעקירה של תרופות אחרות בעלות רמת קישור גבוהה לחלבון. בדיקות אינטראקציה של סינתזת חלבונים במבחנה באמצעות וורפרין בפרמטרים קליניים רלוונטיים לא גילו כל אינטראקציה. ממצאים אלה הראו שדיקלופנק עם איבופרופן אינו יכול להחליף את A771726, למרות שהחלק החופשי של רכיב A771726 עולה פי שניים/שלושה בעת שימוש בטולבוטמיד. רכיב A771726 החליף את דיקלופנק באיבופרופן ובטולבוטמיד, אך ערכי החלקים החופשיים של תרופות אלו עלו רק ב-10-50%. אין מידע שהשפעה כזו היא בעלת משמעות קלינית. בשל סינתזת החלבון הבולטת של A771726, ערכי נפח ההפצה הנראה לעין שלו נמוכים למדי (כ-11 ליטר). לא נצפתה ספיגה משמעותית של התרופה על ידי תאי דם אדומים.

לפלונומיד עובר מטבוליזם עם היווצרות של אלמנטים מטבוליים ראשוניים (A771726) ואלמנטים משניים רבים, כולל TFMA. הפיכת התרופה ל-A771726 והתהליכים הבאים של מטבוליזם של A771726 אינם מתרחשים בעזרת אנזים יחיד, אלא מתבצעים בתוך השברים הציטוזוליים והמיקרוסומליים של התאים.

מחקרי אינטראקציה עם צימטידין (אשר מעכב באופן לא ספציפי את פעולתו של המופרוטאין P450) וריפאמפין (אשר משרה באופן לא ספציפי המופרוטאין P450) הראו כי אנזימי CYP אינם מעורבים באופן משמעותי במטבוליזם של לפלונומיד in vivo.

A771726 מופרש בקצב נמוך עם קצב סילוק נראה לעין של כ-31 מ"ל/שעה. זמן מחצית החיים הוא כ-14 ימים.

בעת שימוש במינון מסומן של לפלונומיד, הפרשת החומר המסומן הרדיואקטיבי התרחשה בחלקים שווים דרך השתן והצואה (כנראה עם הפרשה דרך המרה). בצואה ובשתן, A771726 נקבע 36 ימים לאחר שימוש יחיד בתרופה. בשתן, המרכיבים המטבוליים העיקריים היו גלוקורונידים, נגזרות לפלונומיד (בעיקר בדגימות של 24 השעות הראשונות) וחומצה אוקסנילית (נגזרת A771726). בצואה, A771726 נצפה בעיקר.

כאשר נעשה שימוש דרך הפה בפחם פעיל או בתרחיף כולסטיראמין, קצב ההפרשה וקצב ההפרשה של A771726 עלו משמעותית, וערכי הפלזמה שלו ירדו. ההערכה היא שהשפעה כזו מתפתחת עקב דיאליזה במערכת העיכול או הפרעה בניצול בכבד ובמעי הדק.

מינון וניהול

הטיפול חייב להתבצע תחת פיקוחו של רופא.

הטיפול מתחיל במתן פומי של מינון הלם של 0.1 גרם. הוא נלקח פעם ביום למשך 3 ימים. מינון התחזוקה במקרה של דלקת מפרקים שגרונית הוא 10-20 מ"ג (פעם ביום), ובמקרה של דלקת מפרקים פסוריאטית - 20 מ"ג (פעם ביום).

התפתחות האפקט הטיפולי נצפית לעיתים קרובות לאחר 1-1.5 חודשים, והעלייה בה נמשכת עד 4-6 חודשים.

• בקשה לילדים

לפלואטב אינה משמשת באנשים מתחת לגיל 18 - אין מידע בנוגע לבטיחות וליעילות הטיפולית של התרופה בדלקת מפרקים שגרונית אצל ילדים.

השתמש לפלוטאב במהלך ההריון

השימוש בתרופה במהלך הנקה או הריון אסור. יש לשלול אפשרות של הריון לפני תחילת הטיפול.

יש להזהיר גברים המשתמשים בתרופה לגבי ההשפעה העוברית הרעילה של התרופה והצורך להשתמש באמצעי מניעה.

התוויות נגד

בין התוויות נגד:

• רגישות יתר חמורה ללפלונומיד או לרכיבים נוספים של התרופה;
• סוגים חמורים של חוסר חיסוני (לדוגמה, איידס);
• תפקוד לקוי של הכבד;
• הפרעות משמעותיות של תהליכים המטופויאטיים בתוך מח העצם, לויקופניה חמורה או טרומבוציטופניה ואנמיה הקשורות לגורמים אחרים (למעט דלקת מפרקים שגרונית);
• נגיעות חמורה שלא ניתן לשלוט בה;
• שלב חמור של היפופרוטאינמיה (לדוגמה, במהלך תסמונת נפרוטית);
• פגיעה כלייתית בינונית עד חמורה (עקב ניסיון קליני מוגבל בשימוש בהפרעות כאלה);
• נשים בגיל הפוריות שאינן משתמשות באמצעי מניעה.

תופעות לוואי לפלוטאב

תופעות לוואי עיקריות:

• הפרעות במערכת העיכול: בחילות, מחלות המשפיעות על רירית הפה (כיבים בשפתיים, אפטות), צואה רכה, כאבים בצפק ואובדן תיאבון, כמו גם דלקת כבד, כולסטזיס עם צהבת, דלקת לבלב ושלבים חמורים של הפרעות כבד (אי ספיקה או שלב פעיל של נמק);
• בעיות בתהליכים המטופויאטיים: לוקופניה או טרומבוציטופניה, אגרנולוציטוזיס, אנמיה ואאוזינופיליה;
• תפקוד לקוי של מערכת העצבים המרכזית (CVS): עלייה חמורה או בינונית בלחץ הדם ודלקת כלי הדם;
• שינויים בתהליכים מטבוליים: היפוקלמיה, אסתניה וירידה במשקל;
• בעיות בפעילות הנשימה: תהליכים אינטרסטיציאליים (כולל דלקת ריאות);
• הפרעות נוירולוגיות: סחרחורת, הפרעות טעם, נימול, אסתניה, פולינוירופתיה, חרדה וכאבי ראש;
• נגעים באפידרמיס: התקרחות קשה, יובש באפידרמיס, אקזמה, אלרגיה ואריתמה רב-פורמית;
• הפרעות הקשורות לתפקוד מערכת השרירים והשלד: דלקת או קרע בגידים;
• זיהומים: צורות קשות של זיהומים (גם מסוג אופורטוניסטי) וספסיס.

מנת יתר

במקרה של הרעלה, מתפתחים כאבים באזור הבטן, לוקופניה, שלשולים, אנמיה ועלייה בבדיקות תוך-כבדיות.

התרופה מופסקת, ומשתמשים בחומרים סופחים עם כולסטיראמין.

אינטראקציות עם תרופות אחרות

חומרת תופעות הלוואי עשויה להיות מוגברת עקב שימוש לאחרונה או בו-זמני בחומרים רעילים להמטולוגיה או להפטוטוקסיים, וגם במקרה של מתן תרופות לאחר מתן לפלונומיד, כאשר הזמן הנדרש לסילוקו המלא אינו נלקח בחשבון. מסיבה זו, יש לעקוב מקרוב אחר אנזימי כבד וערכי המטולוגיה בשלב הראשוני לאחר המעבר.

תהליכי חיסון.

אין לבצע חיסון בחיסונים חיים. אם מתוכנן הליך כזה לאחר הפסקת התרופה, יש לקחת בחשבון את זמן מחצית החיים הארוך של לפלונומיד.

וורפרין וחומרי קרישה עקיפים אחרים.

יש מידע בנוגע לעלייה בערכי ה-PT כאשר התרופה משמשת בשילוב עם וורפרין. אינטראקציה של פרמטרים פרמקוקינטיים עם וורפרין נצפתה בניסויים קליניים באמצעות A771726. מסיבה זו, בעת שימוש בשילוב עם וורפרין או נוגד קרישה אחר המכיל קומרין, יש צורך לעקוב מקרוב אחר ערכי MHB.

GCS או NSAIDs.

במקרים בהם המטופל כבר משתמש ב-GCS או NSAIDs, ניתן להאריך את השימוש בהם לאחר תחילת הטיפול בלפלוטאב.

אינטראקציות עם תרופות אחרות המכילות לפלונומיד.

תרחיף פחם פעיל או כולסטירמין.

אנשים המשתמשים בלפלונמיד לא צריכים ליטול את החומרים הנ"ל מכיוון שהם גורמים לירידה משמעותית ומהירה מאוד ברמות A771726 בפלזמה. ההשפעה הזו מתרחשת ככל הנראה עקב הפרעה לתהליכי ניצול היסוד בכבד ובמעי הדק או דיאליזה של A771726 במערכת העיכול.

חומרים המעוררים או מעכבים את פעילותו של המופרוטאין P450.

בדיקות נפרדות in vitro באמצעות מיקרוזומים תוך-כבדיים הראו כי המופרוטאין P450 (CYP) 1A2, כמו גם 2C19 ו-3A4, מעורבים בתהליכים מטבוליים של לפלונומיד.

כאשר ניתנה מנה בודדת של התרופה לאנשים שקיבלו מנות מרובות של ריפמפיצין (אשר באופן לא ספציפי גורם לפעולת המופרוטאין P450), ערכי ה-Cmax של A771726 עלו בכ-40%, בעוד שערך ה-AUC נותר כמעט ללא שינוי. מנגנון התגובה טרם נקבע.

השפעות של לפלונומיד על תרופות אחרות.

השפעות יחסית לרפאגליניד (מצע CYP2C8).

ערכי ה-Cmax וה-AUC הממוצעים של החומר עלו פי 1.7 ו-2.4 עם מינונים חוזרים של A771726. ממצא זה מצביע על כך שהיסוד A771726 מעכב את האנזים CYP2C8 כאשר הוא פועל in vivo. יש צורך לעקוב אחר מצבם של אנשים הנוטלים תרופות שתהליכים מטבוליים שלהן מבוצעים בהשתתפות CYP2C8 (ביניהן, בנוסף לרפגליניד, גם פיוגליטזון עם פקליטקסל או רוזיגליטזון), מכיוון שהן יכולות להיות בעלות השפעה עזה יותר.

ההשפעה המופעלת על קפאין (הוא סובסטרט של היסוד CYP1A2).

בעת שימוש במינונים חוזרים של A771726, ממוצע ה-Cmax וה-AUC של החומר ירדו ב-18% וב-55%. מכאן ניתן להסיק כי A771726 מסוגל לגרום באופן חלש לפעילות CYP1A2 בתנאי in vivo. לכן, יש להשתמש בחומרים שמטבוליזם שלהם קשור לאלמנט CYP1A2 (ביניהם אלוסטרון עם דולוקסטין, טיזנידין ותיאופילין) בזהירות רבה - מכיוון שיעילותם עלולה להיחלש.

השפעות על מצעים של אלמנט 3 של OATP.

עלייה בערכים הממוצעים של צפקלור - Cmax (פי 1.43) ו-AUC (פי 1.54) נצפתה עם מתן מינונים חוזרים של A771726. ממצא זה מצביע על כך שהיסוד A771726 מעכב את פעילות OATP 3 in vivo. מסיבה זו, יש להשתמש ב-Leflutab בזהירות רבה בשילוב עם סובסטרטים של החומר OATP 3 (בנוסף לצפקלור, אלה כוללים ציפרופלוקסצין, מתוטרקסט עם בנזילפניצילין, זידובודין עם אינדומתצין, צימטידין וקטופרופן, וכן פורוסמיד).

השפעות המתפתחות ביחס לסובסטרטים של חלבון העמידות לקרצינומה של השד BCRP או רכיבי OATP P1B1/B3.

עלייה בערכי Cmax הממוצעים, כמו גם ב-AUC של רוזובסטטין (פי 2.65 ו-2.51) נצפתה במתן חוזר של מנות של A771726. עם זאת, עלייה כזו לא גרמה להשפעה משמעותית על פעילות רדוקטאז HMG-CoA. במקרה של מתן יחד עם התרופה, המינון היומי של רוזובסטטין צריך להיות מקסימום 10 מ"ג.

יש לנקוט משנה זהירות גם בעת שימוש בתכשירים אחרים המעכבים את פעילות ה-BCRP (כולל סולפסלזין, דוקסורוביצין עם מתוטרקסט, דאונורוביצין וטופוטקן) וסובסטרטים של OATP, במיוחד כאלה המעכבים את רדוקטאז HMG-CoA (כולל פרבסטטין עם ריפמפיצין, סימבסטטין וראפגליניד עם אטורבסטטין, ונאטליניד). יש לעקוב מקרוב אחר המטופלים כדי לזהות סימנים של חשיפה מוגזמת לתרופות שהוזכרו לעיל ולהפחית את המינון במידת הצורך.

השפעות על אמצעי מניעה דרך הפה (אתניל אסטרדיול 0.03 מ"ג ולבונורגסטרל 0.15 מ"ג).

עלייה בערכי Cmax הממוצעים, כמו גם ב-AUC, נצפתה עבור אתניל אסטרדיול (פי 1.58 ו-1.54) ועבור לבונורגסטרל (פי 1.33 ו-1.41) עם שימוש חוזר במרכיב A771726. למרות שלא זוהתה השפעה שלילית על יעילות אמצעי המניעה, יש לקחת בחשבון את סוג הגלולות האוראליות בהן נעשה שימוש.

השפעה יחסית לוורפרין.

ירידה של 25% בערכי ה-INR השיאים נצפתה כאשר A771726 שימש בשילוב עם וורפרין (בהשוואה לוורפרין בלבד). לכן, נדרש ניטור קפדני של רמות ה-INR בשילובים אלה.

תנאי אחסון

יש לאחסן את לפלוטאב הרחק מהישג ידם של ילדים קטנים בכלי סגור היטב כדי למנוע חדירת לחות.

חיי מדף

ניתן להשתמש בלפלוטאב תוך 30 חודשים ממועד ייצור המוצר הטיפולי.

אנלוגים

האנלוג של התרופה הוא התרופה ערבה.