טיפול חדש מבוסס mRNA מראה פוטנציאל להתחדשות הלב לאחר התקף לב

התקפי לב נותרו אחד הגורמים המובילים למוות ולמוגבלות ברחבי העולם. האובדן המתמשך של תאי שריר הלב - קרדיומיוציטים - ויכולתו המוגבלת של הלב להתחדש מובילים לעיתים קרובות לאי ספיקת לב כרונית. אסטרטגיות הטיפול הנוכחיות מטפלות בתסמינים אך אינן הופכות את הנזק הבסיסי.

כעת, חוקרים מבית הספר לרפואה לואיס כץ באוניברסיטת טמפל זיהו אסטרטגיה חדשה שיכולה לסייע בתיקון רקמת לב פגועה על ידי הפעלה מחדש של סמן גן התפתחותי חשוב.

במחקר שפורסם בכתב העת Theranostics, צוות רב-תחומי בראשות ד"ר ראג' קישור, פרופסור לורה ה. קרנל, הקתדרה למדעי הלב וכלי הדם על שם ורה ג'. גודפרינד, וחבר במרכז לגילוי הזדקנות ומחלות לב וכלי דם באוניברסיטת טמפל, מתאר כיצד הגן PSAT1, המועבר באמצעות RNA שליח סינתטי שעבר שינוי (modRNA), יכול לעורר תיקון שרירי הלב ולשפר את תפקוד הלב לאחר התקף לב.

מחקר זה מייצג צעד חשוב קדימה בפיתוח טיפולים רגנרטיביים למחלות לב כליליות.

"PSAT1 הוא גן המתבטא מאוד בשלב מוקדם של ההתפתחות אך הופך כמעט ללא פעיל בלב הבוגר", אמר ד"ר קישור. "רצינו לחקור האם הפעלה מחדש של גן זה ברקמת לב בוגרת יכולה לקדם התחדשות לאחר פציעה."

כדי לבחון השערה זו, החוקרים סינתזו PSAT1-modRNA והזריקו אותו ישירות ללבבותיהם של עכברים בוגרים מיד לאחר התקף לב. המטרה הייתה לעורר מסלולי איתות רגנרטיביים - במיוחד אלו הקשורים להישרדות תאים, התפשטות ואנגיוגנזה - שהם פעילים במהלך ההתפתחות אך רדומים אצל בוגרים.

התוצאות היו מרשימות. עכברים שקיבלו PSAT1-modRNA הראו עלייה משמעותית בהתפשטות שריר הלב (קרדיומיוציטים), הפחתת הצטלקות ברקמות, שיפור ביצירת כלי דם ושיפור משמעותי בתפקוד הלב ובהישרדות בהשוואה לקבוצת הביקורת.

מבחינה מכנית, PSAT1 הוכח כמפעיל את מסלול הסינתזה של סרין (SSP), רשת מטבולית מרכזית המעורבת בסינתזת נוקלאוטידים ועמידות תאית ללחץ. הפעלת SSP הביאה לירידה בלחץ חמצוני ובנזק ל-DNA, גורמים מרכזיים בתמותה של שרירי לב לאחר אוטם.

מחקר נוסף גילה כי PSAT1 מווסת באופן תעתוק על ידי YAP1, גורם ידוע של איתות רגנרטיבי. PSAT1, בתורו, מקדם את הטרנסלוקציה הגרעינית של β-catenin, חלבון קריטי לכניסה מחדש למחזור תאי קרדיומיוציטים. חשוב לציין, המחקר גם הראה כי עיכוב של SSP ביטל את ההשפעות המועילות של PSAT1, מה שמדגיש את התפקיד המרכזי של מסלול זה בתיקון לב.

"התוצאות שלנו מצביעות על כך ש-PSAT1 הוא מווסת ראשי של תיקון לב לאחר פציעה", הסביר ד"ר קישור. "הפעלת PSAT1 על ידי modRNA מאפשרת תוכניות רגנרטיביות בלב שאינן זמינות בדרך כלל ברקמות בוגרות."

השלכות המחקר הן רחבות היקף. טכנולוגיית modRNA, אשר שינתה לאחרונה את פיתוח החיסונים, מספקת פלטפורמה גמישה ויעילה להעברת גנים כמו PSAT1 עם ספציפיות גבוהה ותופעות לוואי מוגבלות. בנוסף, בניגוד לטיפולים גנטיים ויראליים, modRNA אינו משתלב בגנום, מה שמפחית את הסיכון לסיבוכים ארוכי טווח.

"מחקר זה פותח פרספקטיבה טיפולית חדשה למחלת עורקים כליליים", אמר ד"ר קישור. "הוא פותח דלת למחקר נוסף על אסטרטגיות mRNA לשיקום איברים פגומים."

בשלב הבא, החוקרים מתכננים להעריך את הבטיחות, העמידות והאופטימיזציה של מתן טיפול מבוסס PSAT1 במודלים של בעלי חיים גדולים. הם גם שואפים לשפר את השליטה על התזמון והמיקום של ביטוי גנים, שהם המפתח ליישום קליני.

"בעוד שעבודה זו נמצאת בשלב הפרה-קליני, היא מייצגת צעד מהפכני לקראת טיפול שלא רק מטפל באי ספיקת לב, אלא מסייע במניעתה על ידי תיקון הלב מבפנים ומבחוץ", הוסיף ד"ר קישור.