ניתוח פרוטאומי חושף מסלולי הזדקנות ב-13 איברים אנושיים

צוות חוקרים בינלאומי בראשות האקדמיה הסינית למדעים יצר אטלס פרוטאומי של הזדקנות אנושית המבוסס על 13 איברים, וזיהה שעונים ביולוגיים ספציפיים לרקמות, חוסר יישור בין טרנסקריפטום לפרוטאום וחלבונים מופרשים שיכולים להאיץ הידרדרות מערכתית.

רקע: למה זה חשוב?

הזדקנות איברים היא גורם מפתח בפגיעות למחלות כרוניות. בעבר, המוקד היה על חלבוני פלזמה ומתילציה של DNA, אך מיפוי שיטתי של הזדקנות חלבונים באיברים שונים לא בוצע. האטלס הפרוטאומי החדש ממלא את הפער הזה.

מה עשו החוקרים

• במאמר "פרופילים מקיפים של פרוטאומים אנושיים לאורך תוחלת חיים של 50 שנה חושפים מסלולי הזדקנות וחתימות" ( כתב העת Cell ), ערכו המדענים ניתוח פרוטאומי רב-רקמתי המשתרע על פני חמישה עשורים של חיים בוגרים.
• נותחו דגימות מ-76 אנשים בגילאי 14 עד 68: סך של 516 דגימות רקמה + פלזמה.
• נעשה שימוש בפרופיל ספקטרומטרי מסות בדיוק גבוה ובניתוח טרנסקריפטומי מקביל.

תוצאות מפתח

נתונים כמותיים:

• נמדדו יותר מ-12,700 חלבונים ממערכות הלב וכלי הדם, העיכול, החיסון, האנדוקריניות, הנשימה, העור ומערכת השרירים והשלד.
• חלבונים גרעיניים ומיטוכונדריים היו דומיננטיים, במיוחד ברקמות עם פעילות מטבולית גבוהה.

שיבוש הקשר בין RNA לחלבונים:

• בכל האיברים, נצפית ירידה בקורלציה בין רמות ה-mRNA ורמות החלבון עם הגיל, במיוחד בטחול, בלוטות הלימפה והשריר.
• חלבונים האחראים על סינתזה, קיפול וניצול גם הם פחתו: תת-יחידות ריבוזומליות, צ'פרונים וכו'.

שלישיית חלבונים של הזדקנות:

• זוהתה הצטברות של חלבוני עמילואיד (SAA1, SAA2), אימונוגלובולינים וגורמי משלים.
• המחברים תיארו ציר של עמילואיד-אימונוגלובולין-משלים המניע דלקת ומצביע על קריסה של בקרת איכות החלבון בתוך תאים והקשר שלו לבעיות מערכתיות.

שעון ביולוגי והזדקנות ספציפית לאיברים

• נבנה שעון פרוטאומי כדי להעריך את הגיל הביולוגי של רקמות שונות (באמצעות רגרסיה נטו אלסטית).
• דיוק תחזית: מקדמי ספירמן מ-0.74 עד 0.95.
• TIMP3 (מעכב מטלופרוטאינאזות) - נכלל ב-9 מודלים ספציפיים לאיברים.
• השינויים הבולטים ביותר הם באבי העורקים, במיוחד בין הגילאים 45 ל-55.

חלבונים מופרשים ואינטראקציות בין איברים

• זוהו חלבונים המגבירים את ההזדקנות ברמה המערכתית.
• CXCL12, כימוקין הקשור ל-SASP (פנוטיפ הפרשה מזדקן), היה מוגבר ב-9 רקמות.
• אבי העורקים, הטחול ובלוטת יותרת הכליה צצו כמקורות העיקריים לתקשורת בין איברים עם הגיל.

"סנוהאב" הוא מקור לאותות הזדקנות:

• זוהו 24 זוגות ליגנד-קולטן בפלזמה הקשורים לתאים מזדקנים.
• אבי העורקים כונה "סנוהוב" - הצומת המרכזי היוזם את ההזדקנות הבין-איברים.

דוגמאות למולקולות יוזם

• GAS6 (ליגנד קולטן TAM):

• עם הגיל, הוא מצטבר בפלזמה ובאבי העורקים.
• גורם להזדקנות של תאי אנדותל ושריר חלק, דלקת ושיבוש אנגיוגנזה.
• עכברים שקיבלו הזרקת GAS6 הראו דלקת בכלי הדם, ירידה בפעילות גופנית וניוון רקמות.

• GPNMB:

• זה גם גרם לסמנים של הזדקנות, דלקת, נדידת תאים מופחתת ויכולת אנגיוגנזה.
• בעכברים, זה החמיר את התפקוד המוטורי והגביר את הדלקת בכלי הדם.

תצפיות נוספות

• חוסר יציבות אפיגנטית כללית;
• ירידה מתואמת בתפקוד המיטוכונדריה;
• שיפוץ של קומפלקסים של חלבונים;
• סימן מוקדם של הזדקנות מגיע מבלוטת יותרת הכליה.

מַסְקָנָה

המחקר מראה כי רקמות כלי דם פועלות כחיישנים ומשדרים של הזדקנות, וחלבונים מופרשים (כגון GAS6 ו-GPNMB) מתפקדים כסוכנים מולקולריים של הזדקנות בין-איברית.

האטלס הפרוטאומי של ההזדקנות שנוצר הוא משאב שעשוי להוביל לגישות חדשות באבחון הגיל הביולוגי, מניעה וטיפול במחלות הקשורות לגיל.