נרינגין: למה לצפות מפירות הדר ללב וללחץ דם

נרינגין, הפלבנואיד העיקרי באשכוליות ובמנדרינה, מוזכר זה מכבר בדיבורים על "יתרונות ההדרים". אך מאחורי המילים הכלליות "נוגד חמצון" ו"נוגד דלקת", יש מעט פרטים ספציפיים: האם הוא משפיע על האנדותל (הרירית הפנימית של כלי הדם), האם הוא מסוגל להגן על הלב במהלך איסכמיה ורפרפוזיה, והאם ישנן עדויות לכך בבני אדם, לא רק במבחנה ובעכברים? צוות חוקרים ערך סקירה שיטתית לפי תקן PRISMA ואסף את כל מה שידוע על ההשפעות הקרדיווסקולריות של נרינגין לשנים 2000-2025. התוצאה כללה 62 מחקרים: 28 תאיים, 29 על בעלי חיים ו-5 קליניים בבני אדם. מסקנה: התמונה לטובת פעולה וסקולרית-קרדיו-פרוטקטיבית, אך נדרשים ניסויים גדולים ו"נקיים" יותר למחקר הקליני.

רקע המחקר

מחלות לב וכלי דם מתחילות הרבה לפני התקף לב, עם תפקוד לקוי של האנדותל, כאשר הציפוי הפנימי של כלי הדם מאבד את היכולת לייצר ולשמור תחמוצת חנקן (NO), עקה חמצונית ודלקת גוברים, ותאי דם לבנים "נדבקים" ביתר קלות לדופן העורקים. פירוק מוקדם זה הוא אחד הגורמים המרכזיים לחיזוי טרשת עורקים ונוקשות כלי דם, ולכן כל חומר תזונה שיכול להפחית דלקת, לרדום מיני חמצן פעילים ולתמוך באות NO נחשב ל"תוספי עזר" פוטנציאליים בכלי הדם לאורח חיים ולטיפול.

על רקע זה, הגיוני לשים לב לפלבנונים של הדרים - בעיקר לנרינגין, הגליקוזיד העיקרי של אשכוליות/תפוזים מרים. בגוף, הוא מומר לנרינגנין ובמודלים פרה-קליניים מראה השפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ומגנות על כלי הדם: מדיכוי מפל NF-κB ואוקסידאזות NADPH ועד להפעלת Nrf2 ושמירה על eNOS/NO. אבל באיזו מידה מנגנונים אלה מתורגמים לתועלת קלינית בבני אדם היא שאלה פתוחה ודורשת שיטתיות של מחקרים שונים.

גורם מגביל הוא הזמינות הביולוגית הנמוכה של נרינגין דרך הפה: הוא מסיס בצורה גרועה, עובר בצורה גרועה דרך מחסום המעי ועובר מטבוליזם נרחב במהלך "המעבר הראשון", כך שהזמינות הביולוגית האופיינית מוערכת בפחות מ-5%. מכאן העניין בצורות מתן משופרות (ננו-קפסולות, קומפלקסים עם ציקלודקסטרינים וכו') ובבחירת קבוצות יעד שבהן ההשפעה תהיה מורגשת יותר.

לבסוף, ביולוגיה של הדרים נתקלת ב"מוקש" מעשי: אשכוליות (ופירות הדר קשורים) יכולות לעכב CYP3A4 במעי ולשנות את החשיפה למספר תרופות (סטטינים, חוסמי תעלות סידן וכו'). לכן, כאשר דנים בנרינגין כמרכיב תזונתי או כתוספת, חשוב לשקול אינטראקציות בין תרופתיות, שמא התועלת הפוטנציאלית בכלי הדם תהפוך לסיכונים פרמקולוגיים. על רקע זה, סקירה שיטתית חדשה בכתב העת Nutrients מנסה לשקול בצורה מפוכחת את המחקרים הפרה-קליניים והקליניים הקטנים כדי להבין היכן לנרינגין יש פוטנציאל טיפולי ריאלי והיכן נמצאים גבולות הראיות.

כיצד הם חיפשו ומה הם כללו

המחברים סיננו את PubMed, Scopus, Web of Science ו-EMBASE, שללו כפילויות ורשומות לא רלוונטיות, ולאחר מכן העריכו את הסיכון להטיה עבור כל סוג של מאמר. בעץ PRISMA הסופי: מתוך 2884 רשומות, לאחר הסרת כפילויות, 165 נכללו בניתוח הטקסט המלא, ו-62 נכללו בסקירה.

• מודלים של תאים (n=28): תאי אנדותל, שרירי לב, תאי שריר חלק בכלי הדם.
• בעלי חיים (n=29): טרשת עורקים, יתר לחץ דם, סוכרת/דיסליפידמיה, איסכמיה-רפרפוזיה.
• בני אדם (n=5): משקאות/כמוסות של נרינגין או פלבנואידים של אשכוליות, 4-24 שבועות.

הדבר העיקרי בפסקה אחת

בכל שלושת "עולמות המודל" - תאים, בעלי חיים ובני אדם - נרינגין הראה השפעות נוגדות חמצון, נוגדות דלקת ומגנות על כלי הדם. בבעלי חיים, הוא שיפר את הרפיית כלי הדם התלויים באנדותל, הפחית את גודל האוטם ושמר על התכווצות הלב. מחקרים קטנים בבני אדם הראו שיפור בפרופילי שומנים, ירידה בנוקשות העורקים ועלייה באדיפונקטין; ההשפעות על לחץ הדם וההתרחבות התלויה בזרימה לא היו עקביות.

מה קורה ברמה התאית

באנדותל, נרינגין מדכא את מפל הדלקתי של NF-κB ומפחית את הביטוי של מולקולות "דביקות" (VCAM-1/ICAM-1/סלקטינים), ובכך מונע מהלוקוציטים להידבק לדופן כלי הדם. הוא מפחית את פעילותם של מקורות אניוני סופראוקסיד (NADPH אוקסידאז), ולכן משמר את תחמוצת החנקן (NO), המתווך העיקרי להרחבת כלי הדם. במקביל, מסלולי הישרדות (PI3K/Akt) מופעלים, ואותות מוות תאי (אפופטוזיס/פרופטוזיס/אוטופגיה מוגזמת) מדוכאים. התוצאה היא אנדותל בר-קיימא ורגוע ותאי שריר חלק פחות תגובתיים.

• נוגד חמצון: גורם ישיר לניקוי ROS/RNS + הפעלת Nrf2 → עלייה באנזימי הגנה (קטלז, SOD, GPx).
• אנטי דלקתי: עיכוב של IKK→NF-κB→ציטוקינים (TNF-α, IL-6), ↓MMP-9.
• אפקט NO: ↑eNOS (דרך זרחון Akt) ו-↓הרס NO (פחות סופראוקסיד).
• אנטי-רמודלינג: השפעה על RAS (↓AT1R/ACE, שינוי באיזון ל-ACE2), ↑KATP בקרדיומיוציטים.

מה מראים מודלים של בעלי חיים

אצל חולדות וארנבות התמונה יציבה וחיה יותר מאשר אצל בני אדם:

• טרשת עורקים/דיסליפידמיה: פחות עקה חמצונית באאורטה, הגנה על האנדותל ופחות הצטברות/התקדמות פלאק; ירידה מקומית ברמות LOX-1 ו-NADPH אוקסידאז.
• יתר לחץ דם/היפרטרופיה: הלחץ מנורמל (מודל L-NAME), פחות היפרטרופיה ופיברוזיס בלשכת השמאלית, הרפיה טובה יותר תלוית אנדותל אפילו עם NO מעוכב.
• איסכמיה-רפרפוזיה: אוטם קטן יותר, CK-MB/LDH/טרופונין נמוכים יותר, EF וקיצור מקטעים טובים יותר; מפתח - PI3K/Akt, cGAS-STING, Nrf2/GPx4.

מה שאנחנו רואים באנשים (נתונים עם הסתייגויות)

רק חמישה ניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים/מחקרים מוצלבים קטנים - כך שה"סיגנל" צנוע, אך הוא שם:

• ליפידים/משקל גוף/אדיפונקטין: כמוסות 450 מ"ג/יום למשך 90 יום → ↓כולסטרול כולל וכולסטרול LDL (~-25% ו-~-100 מ"ג/ד"ל, בהתאמה), BMI בינוני ↓; ↑אדיפונקטין.
• נוקשות עורקים: 340 מ"ל/יום מיץ אשכוליות (כ-210 מ"ג גליקוזידים של נרינגין) למשך 6 חודשים אצל נשים לאחר גיל המעבר → ↓ מהירות גל הדופק (נוקשות מרכזית); FMD ללא שינוי.
• היקף מותניים/לחץ דם אצל אנשים עם עודף משקל: 1.5 אשכוליות/יום 6 שבועות → ↓ מותניים ולחץ דם סיסטולי; משקל - קטן.
• תוצאות שליליות/נייטרליות: 500 מ"ג/יום למשך 4-8 שבועות לא שיפרו את הליפידים במבוגרים עם היפרכולסטרולמיה בינונית - כנראה מינון/משך זמן לא מספיקים וזמינות ביולוגית נמוכה.

מדוע ההשפעה עלולה "להיעלם" אצל אנשים

לנרינגין יש בעיה: זמינות ביולוגית נמוכה דרך הפה (<5%) עקב מסיסות, חדירות וחילוף חומרים במעי/כבד. מכאן העניין בליפוזומים, ננו-אמולסיות, מיקלים וכו', אשר במחקרים פרה-קליניים מגבירים את "הנראות" שלו עבור הגוף. בנוסף, הבדלים בין-אישיים במיקרוביוטה משפיעים על המרת הנרינגין לנרינגנין פעיל.

• פתרונות באופק: שיפור צורות ההעברה; בחירת מינון לקרבת החשיפה ל"בעלי חיים"; קבוצות יעד (לפי מיקרוביום/גנטיקה).

מנגנונים: "מטרות רבות - תוצאה אחת"

המחברים מצמצמים את מפת הפעולה (ראו תרשים במאמר) למספר עמודי תווך: ציר נוגד חמצון Nrf2, עיכוב NF-κB, הצלת אות NO (eNOS/Akt), אפנון RAAS (↓AT1R/ACE, ↔ACE2), אנטי-אפופטוזיס/אנטי-פרופטוזיס/אנטי-אוטופגיה-סטרס, בתוספת חסימה מטבולית של AMPK/PPARγ (פחות ליפוטוקסיות). יחד, זה מגן על האנדותל ושריר הלב ומפחית "נוקשות" כלי דם.

משמעות מעשית

בסך הכל, נראה כי נרינגין הוא מרכיב תזונתי/מסייע מבטיח למניעת תפקוד לקוי של כלי הדם ולהפחתת נזק איסכמי ללב. לא דווחו תופעות לוואי במחקרים קליניים, אך יש להיות מודעים לאינטראקציות בין תרופות אשכוליות (עיכוב CYP3A4 וכו') ולהימנע מתרופות עצמיות בעת נטילת סטטינים/חוסמי סידן וכו'.

• את מי מתעניינים במיוחד: אנשים עם דיסליפידמיה, תסמונת מטבולית, נוקשות עורקים מוגברת;
• למה לצפות באופן ריאלי כעת: שיפור בליפידים ובסמני דלקת/נוקשות עם צריכה קבועה של מקורות טבעיים או כמוסות (אם תואם זאת לרופא).
• מה שאנחנו עדיין לא יודעים הוא האם נרינגין מפחית נקודות סיום קשות (התקפי לב/שבץ מוחי/תמותה). יש צורך בניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים גדולים ובמערכות מתן "חכמות".

מגבלות צפייה

רוב ההשפעות החזקות הן פרה-קליניות. מחקרים בבני אדם הם קטנים, הטרוגניים במינון/פורמולציה/משך הזמן, והזמינות הביולוגית נמוכה בצורות הקלאסיות. מכאן האופטימיות הזהירה והקריאה לניסויים גדולים עם הדמיה וסקולרית/לבבית ומעקב ארוך טווח.

מַסְקָנָה

• נרינגין הוא מגן רב-מטרתי של האנדותל ושריר הלב: הוא מדכא עקה חמצונית ודלקת, משמר NO, מפריע למערכת הרנין-אנגיוטנסין-אנגיוטנסין-אנגיוטנסין (RAAS) ומעכב מוות תאי.
• במחקרים פרה-קליניים זה עובד בצורה מבריקה; אנשים רואים שיפורים מטבוליים וכלי דם, אבל המרפאה זקוקה לניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים גדולים יותר ולטפסים עם זמינות ביולוגית טובה יותר.

מקור: Adams JA, Uryash A, Mijares A, Eltit JM, Lopez JR השפעות אנדותליות וקרדיו-וסקולריות של נרינגין: סקירה שיטתית. Nutrients 2025;17(16):2658. גישה פתוחה. https://doi.org/10.3390/nu17162658