מיקוד בטחול: דרך חדשה לספק תרופות לזאבת

אוניברסיטת יוסטון פיתחה קונספט למתן תרופות ספציפיות לטחול עבור זאבת אדמנתית מערכתית (SLE). צוותו של הביו-מהנדס טיאנפו וו קיבל פרס השפעה בסך מיליון דולר ממשרד ההגנה האמריקאי כדי ליצור ננו-חלקיקי שומנים ה"מכוונים" לטחול: החלקיקים עוברים שינוי במנוז כך שהם נקשרים לקולטני מנוז על תאי חיסון בטחול - תאי B, תאים דנדריטים פלסמציטואידים ומקרופאגים. הרעיון הוא לווסת את התגובה החיסונית בדיוק במקום בו היא מתלקחת, במקום "להרטיב" את כל הגוף בדיכוי חיסוני מערכתי.

רקע המחקר

זאבת אדמנתית מערכתית (SLE) היא מחלה אוטואימונית רב-מערכתית המבוססת על תאי B אוטו-אקטיביים ותגובת אינטרפרון (IFN), במיוחד ייצור IFN-α על ידי תאים דנדריטים פלסמציטואידים (pDC). צירים אלה - תאי B ואינטרפרון - הם כיום המטרות הטיפוליות העיקריות (בלימומאב כנגד הפעלת תאי B, אניפרולמומאב כנגד קולטן IFN-α), אך יעילותם מוגבלת על ידי ההטרוגניות של המחלה ועלות הדיכוי החיסוני הסיסטמי.

ה"צומת" המרכזי של הפתוגנזה הוא הטחול: כאן מרוכזים זקיקים ואזור שולי, נוצרים מרכזי נבטים אוטואימוניים ספונטניים, מצטברים נוגדנים ראשוניים (pDC) ומתרחשת "הזנה" של תגובות פתולוגיות של תאי B. לכן, הטחול אינו רק איבר "צופה", אלא שלב פעיל של יצירת נוגדנים עצמיים, שממנו מתחילות השפעות מערכתיות. השפעה נקודתית על תאים בטחול מסוגלת תיאורטית לכבות את "ניצוץ" המחלה לפני שהיא מתפרצת בכל הגוף.

מבחינה טכנולוגית, גישה ממוקדת כזו מתאפשרת הודות להתקדמות בננו-חלקיקי שומנים (LNPs) ומיקוד קולטן המנוז (MR/CD206), המתבטא במקרופאגים ותאים דנדריטים. שינוי חלקיקים עם מנוז משפר את קליטתם על ידי תאים הנושאים CD206, ושינויים בהרכב השומנים מסייעים ב"הזזת" הטרופיזם של LNPs לכיוון הטחול. צמדים/ננו-חלקיקים המכוונים למנוז כבר הוכחו כמעבירים ביעילות מטען RNA למקרופאגים/DCs, והכללת ליפידים ספציפיים משפרת את שקיעת הטחול.

על רקע זה, צוות מאוניברסיטת יוסטון הציע וקיבל מימון למערכת ההובלה הראשונה הספציפית לטחול עבור SLE: תאי ננו-חלקיקי ננו-חלקיקי תאי LNP שעברו שינוי מנוז המכוונים לתאי B בטחול, תאי DC ומקרופאגים. הרעיון הוא לווסת את התגובה החיסונית באופן מקומי, להפחית את שכיחות ההתלקחויות עם פחות סיכון לתופעות לוואי מערכתיות בהשוואה לדיכוי חיסוני רחב או דלדול מלא של תאי B. אם הקונספט יאומת במחקרים פרה-קליניים ובשלבים מוקדמים, זה יהיה צעד לקראת אסטרטגיות ספציפיות לאיברים לטיפול במחלות אוטואימוניות.

למה זה חשוב?

משטרי הטיפול הנוכחיים בזאבת לוס אנג'לס (SLE) הם לעתים קרובות פשרה בין בקרת המחלה לבין עלות הזיהומים, ציטופניה, רעילות איברים ונזק מצטבר. הטחול הוא "שומר זרם הדם", מסנן ואתר ללימפוציטים, מה שהופך אותו לקריטי לפתוגנזה של זאבת. העברת המיקוד לאיבר המקור עשויה להפחית תופעות לוואי מערכתיות ולנהל טוב יותר את ההתלקחויות.

איך זה אמור לעבוד

• פלטפורמה: ננו-חלקיקי ליפידים (LNPs), הידועים היטב מחיסוני mRNA.
• מיקוד: מנוז על פני החלקיק לצורך קישור ממוקד לקולטני מנוז בטחול.
• מטרות תאיות: תאי B, pDCs ומקרופאגים הם גורמים מרכזיים לתגובה האוטואימונית ב-SLE.
• המטרה: אימונומודולציה סלקטיבית בטחול במקום דיכוי חיסוני מוחלט או "הריסה" מוחלטת של תאי B.

במה שונה הגישה מטיפול סטנדרטי?

• ספציפיות לאיברים לעומת השפעות מערכתיות: פחות "נזק ממאמץ" לשאר מערכת החיסון.
• כוונון עדין של התגובה במקום "מתג כיבוי": המטרה היא לדכא פעילות פתולוגית תוך שמירה על תפקודי ההגנה של תאי B.
• היגיון פיתוח חדש: התחשבות בכך שאותה מטרה מולקולרית יכולה להתנהג בצורה שונה באיברים שונים (טחול לעומת "איברים קצה" - כליה, לב, מערכת העצבים המרכזית).

מה זה יכול לתת למטופלים?

• פחות זיהומים ותופעות לוואי בהשוואה לדיכוי חיסוני רחב.
• שליטה טובה יותר בהתפרצויות על ידי מיקוד ב"צומת" של התגובה החיסונית הפתולוגית.
• התאמה אישית של הטיפול: "פורטלי כניסה" שונים לתרופות בהתאם למקום שבו הדלקת פעילה ביותר אצל מטופל מסוים.

מה שעדיין לא ברור

• פיתוח פרה-קליני עוד לפנינו: יש להוכיח את ההפצה הביולוגית, תלות במינון ובטיחות התרופה בבעלי חיים ובשלבים מוקדמים בבני אדם.
• ניטור על המטרה: יש צורך בתגים/סורקים כדי לאשר הצטברות בטחול ופעולה על אוכלוסיות תאים ספציפיות.
• קנה מידה ונתיב רגולטורי: שחזור של ייצור LNP, יציבות מיקוד מנוז, קריטריוני ביצועים לניסויים קליניים.

מה הלאה?

לדברי המחברים, זה יכול להיות הניסוי הראשון שתוכנן במיוחד כדי לכוון את הטחול עבור SLE. השלבים הבאים הם בדיקות פרה-קליניות, אימות ה"מיקוד" והכנה לשלבים קליניים מוקדמים. אם הרעיון יעבוד, הוא עשוי לפתוח את הדלת לאסטרטגיות ספציפיות לאיברים עבור מחלות אוטואימוניות אחרות שבהן מתרחשים אירועים מרכזיים באיברי הלימפה.

מקור: אוניברסיטת יוסטון - "פרופסור מאוניברסיטת יוסטון יוצר מערכת חדשה להובלת תרופות לטיפול בזאבת" (18 באוגוסט, 2025).