מתי לקחת כדורי לחץ דם - בבוקר או בערב? תשובות מחקר

יתר לחץ דם עורקי נותר גורם הסיכון המוביל לתמותה ברחבי העולם, ולחץ דם בלילה ודפוס "ירידתו" במהלך השינה קשורים לעתים קרובות יותר להתקף לב, שבץ מוחי ותמותה מאשר מדידות ביום ובמשרד. זה הופך את ניטור לחץ הדם בלילה למטרה טיפולית עצמאית: בחלק ניכר מהחולים, אפילו אלו המקבלים טיפול, זהו המרכיב הלילי שנותר בלתי מבוקר.

שאלה קלינית הגיונית הייתה אופטימיזציה כרונו-רפואית: האם פשוט הזזת עיתוי מתן תרופות להורדת יתר לחץ דם לערב יכולה לשפר את פרופיל לחץ הדם בלילה מבלי לאבד שליטה בשעות היום? בסיס הראיות למתן "ערב" נותר הטרוגני: חלק מהמחקרים הראו יתרון לפרופיל של 24 שעות, בעוד שאחרים - במיוחד בקבוצות פגיעות - לא מצאו תועלת עבור תוצאות "קשות", שדרשו ניסויים אקראיים מתוכננים היטב עם ניטור אמבולטורי אובייקטיבי (ABPM).

ניסוי אקראי רב-מרכזי שפורסם ב- JAMA Network Open מטפל בפער זה: הוא משווה ישירות מינון בוקר לעומת ערב של שילוב של תרופות להורדת לחץ דם במינון קבוע אצל מבוגרים עם יתר לחץ דם, תוך הערכת ההשפעות על לחץ הדם בלילה, קצב היממה ובקרת ABPM. תכנון זה מפריד בין השאלה "מתי ליטול" לבין "מה וכמה ליטול", והופך את נקודת הסיום העיקרית של לחץ דם בלילה - מרכיב סיכון שלעתים קרובות "מתחמק" על ידי טיפול סטנדרטי בבוקר.

תוצאות ניסוי קליני אקראי זה כבר עוררו עניין בקרב קלינאים והתקשורת, שכן הן מצביעות על יתרונות פוטנציאליים של מתן ערב להפחתת לחץ דם בלילה ולשיפור הארגון הצירקדי מבלי לפגוע בלחץ הדם ביום או להגביר את הסיכון להיפוט לחץ דם לילי. עובדה זו מעלה שאלות מעשיות לגבי מי צריך להפיק תועלת ממינון ערב, מתי וכיצד נתונים אלה משתלבים בהנחיות הקיימות לניהול יתר לחץ דם.

ב-15 מרפאות בסין, 720 אנשים עם יתר לחץ דם קיבלו מרשם לאותה גלולה משולבת (אולמסרטן 20 מ"ג + אמלודיפין 5 מ"ג) והתבקשו באופן אקראי ליטול אותה בבוקר (6-10) או לפני השינה (18-22) למשך 12 שבועות. מתן התרופה בערב הוריד את לחץ הדם בלילה בצורה חזקה יותר ושיקם את הקצב הצירקדי בצורה טובה יותר, מבלי להחמיר את האינדיקטורים ביום וב-24 שעות ומבלי להגביר את לחץ הדם בלילה. ההבדל בלחץ הסיסטולי בלילה היה כ-3 מ"מ כספית לטובת ה"ערב".

רקע המחקר

שליטה בלחץ הדם בלילה (ולא רק ביום או "במשרד") נחשבה זה מכבר למפתח להפחתת הסיכון הקרדיווסקולרי. על פי קבוצות גדולות ומטה-אנליזות, לחץ הדם בלילה ואופי "הירידה בלילה" הם הקשורים יותר לתוצאות - התקף לב, שבץ מוחי, אי ספיקת לב ותמותה - מאשר מדידות ביום ובמשרד. זה חל הן על האוכלוסייה הכללית והן על חולים עם יתר לחץ דם שטופלו, כאשר ירידת לחץ דם "לא מספקת" בלילה היא סמן עצמאי לפרוגנוזה גרועה.

מכאן העניין בכרונו-רפואה: האם ניתן לשפר את פרופיל לחץ הדם בלילה על ידי "הזזת" עיתוי מתן תרופות להורדת יתר לחץ דם? עם זאת, בסיס הראיות בנושא זה נותר עד לאחרונה קטעי. מספר מחקרים וסקירות הדגישו את היתרונות של מתן תרופות בערב לשליטה בפרופיל של 24 שעות, בעוד שמחקרים אחרים, במיוחד אלו שהתמקדו בתוצאות קליניות "קשות" בקבוצות פגיעות (למשל, חולים קשישים וחלשים), לא מצאו השפעה על תמותה או אירועים קרדיווסקולריים משמעותיים. כתוצאה מכך, הנחיות מקצועיות שמרו זה מכבר על עמדה זהירה, וקראו להתחשב בסיכון האישי ובנוחות המטופל.

בהקשר זה, ניסויים אקראיים המתמקדים במדידות אובייקטיביות של אשפוז חוץ (ABPM) ומשווים בבירור מתן בוקר וערב של אותם משטרי טיפול הפכו לרלוונטיים במיוחד. המחקר שפורסם ב- JAMA Network Open נועד לענות בדיוק על השאלה המעשית הזו: האם העברת מתן שילוב במינון קבוע (אולמסרטן/אמלודיפין) ללילה משפיעה על לחץ הדם בלילה ועל הקצב הצירקדי בהשוואה למתן בבוקר, כאשר המינון הכולל ומשך הטיפול אינם משתנים.

פרט מתודולוגי חשוב של ניסוי קליני אקראי זה הוא הרישום במרשם הניסויים הקליניים הסיני והשימוש ב-ABPM סטנדרטי להערכת ערכי לילה ממוצעים ושיעור החולים המשיגים את רמות היעד בלילה. תכנון זה מאפשר לנו להפריד בין השאלה "מתי ליטול" לשאלה "מה וכמה ליטול" ובכך לספק לרופאים הנחיות מעשיות ספציפיות לתיקון יתר לחץ דם לילי, רכיב הסיכון שלעתים קרובות נותר בלתי מבוקר עם נטילת תרופות רגילה בבוקר.

למה בכלל להתווכח על זמן הפגישה?

לחץ דם בלילה הוא מדד ניבוי רב עוצמה לשבץ מוחי, התקף לב ונזק לאיברי המטרה. אצל חולים רבים שטופלו, הלילה הוא שנותר "נקודת התורפה": אין "ירידה" רגילה (ירידה בלחץ הדם של 10% ומעלה יחסית לשעות היום), ו"העלייה" הבוקר בולטת. הרעיון של כרונותרפיה הוא פשוט: התאמת שיא פעולת התרופה ללילה ולבוקר המוקדם. אך הנתונים היו סותרים: חלק מהמחקרים הראו את התועלת של נטילת התרופה בערב, אחרים לא. עומאן פשוט מוסיפה נתונים מדויקים המבוססים על ניטור יומי.

איך בדיוק נערך המחקר?

• משתתפים: 720 מבוגרים עם יתר לחץ דם קל-בינוני (גיל ממוצע 55.5 שנים; 57% גברים). או ללא טיפול כלל או ניקוי רעלים לאחר שבועיים.
• מה ניתן: שילוב קבוע של אולמסרטן/אמלודיפין 20/5 מ"ג פעם ביום. בשבוע הרביעי והשמיני ניתן היה להגדיל את המינון (עד 1.5-2 טבליות) בהתבסס על תוצאות הניטור היומי (ABPM) ולחץ הדם במרפאה.
• המטרה העיקרית: בכמה יותר יירד לחץ הדם הסיסטולי בלילה לאחר 12 שבועות.
• בנוסף: דיאסטולה בלילה, ערכי בוקר, שיעור ה"טבולים", עומס לחץ, שיעור אלו המשיגים ערכי יעד עבור ABPM ובמשרד, בטיחות (כולל אירועים של תת לחץ דם לילי).

מה קרה?

• לחץ דם סיסטולי בלילה ירד באופן משמעותי יותר עם מתן התרופה בערב: -25.3 לעומת -22.3 מ"מ כספית.
  הבדל בין הקבוצות: -3.0 מ"מ כספית (משמעותי).
• לחץ דם דיאסטי בלילה: ירידה נוספת של -1.4 מ"מ כספית עם משטר ערב.
• בקרת לחץ דם סיסטולי בלילה: 79.0% השיגו את היעד עם מתן ערב לעומת 69.8% בבוקר.
• המקצב הצירקדי השתפר: יש פחות אנשים ללא ירידה לילית ("לא-טובלים") וקריאות בוקר נמוכות יותר.
• במהלך היום ובמשך 24 שעות, האפקטיביות לא ירדה.
• בטיחות: לחץ דם נמוך בלילה כבר לא מתרחש בתדירות גבוהה יותר; פרופיל תופעות הלוואי דומה.
• מינונים: מעניין לציין שקבוצת הבוקר נזקקה לעיתים קרובות לטיטרציה גדולה יותר (בשבוע השמיני יותר במינון של 2 טבליות/יום), אך ההשפעה עדיין הייתה נמוכה מזו של קבוצת הערב.

האם 3 מ"מ זה הרבה? עבור האוכלוסייה, כן: ירידה של 2-5 מ"מ כספית בלחץ הדם הסיסטולי במשרד קשורה בממוצע לסיכון נמוך יותר של כ-7-10% לאירועים קרדיווסקולריים. עומאן מדברת על לחץ דם בלילה (אפילו יותר "פרוגנוסטי"), כך שעלייה כזו עשויה להיות הגיונית. התוצאה (שבץ מוחי/התקף לב) לא הוערכה - נדרש פרויקט ארוך וגדול יותר לשם כך.

למי ה"ערב" עזר בצורה המשמעותית ביותר

בתת-הקבוצות, הרווח היה גדול יותר עבור:

• אֲנָשִׁים,
• אנשים מעל גיל 65,
• עם BMI ≥24,
• ללא עישון,
• עם לחץ דם סיסטולי התחלתי גבוה במשרד (≥155).

תת-הקבוצות הן קווים מנחים, לא כללים נוקשים, אך המגמה ברורה.

למה זה עבד (מנגנונים סבירים)

• מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון פעילה יותר בלילה: נטילת אולמסרטן לפני השינה "פוגעת" בצורה מדויקת יותר בתקופה זו.
• אמלודיפין מגיע לשיאו לאחר 6-12 שעות ויש לו זמן מחצית חיים ארוך; מינון ערב יוצר השפעות גדולות יותר בלילה ובשחר.
• זה לא סתם "עוד כדורים בערב" - להיפך, בבוקר הייתי צריך להעלות את המינון לעתים קרובות יותר.

איך זה קשור למחלוקות קודמות?

• עבודות מתוקשרות (למשל, "היגיה") הדגימו את היתרונות העצומים של "הערב", אך העלו שאלות לגבי השיטות והיקף ההשפעה.
• מחקר TIME הגדול בבריטניה לא מצא הבדל בתוצאים העיקריים בבוקר לעומת ערב, אך לא לכולם הייתה ABPM בתחילת המחקר ורובם כבר היו בטיפול.
• עומאן מחזקת את הטיעונים בעד משטר ערב המבוסס על לחץ דם בלילה: ניטור יומי של כולם לפני ואחרי, שילוב קבוע, חלונות צריכה ברורים, טיטרציה לפי ABPM והמרפאה.

הגבלות

• 12 שבועות עוסקים בלחץ דם, לא בהתקפי לב/שבץ מוחי. יש צורך במחקרים ראשוניים ארוכים.
• המשתתפים היו חולים סינים ללא מחלות לב וכלי דם גלויות: יש לאשר את ההעברה לאוכלוסיות/מחלות רקע אחרות.
• דיווח עצמי על זמן הקבלה - ייתכנו אי דיוקים.
• התוצאות חלות על השילוב של אולמסארטן + אמלודיפין; עבור קבוצות/שילובים אחרים, השפעת הזמן עשויה להיות שונה.

מה המשמעות של זה עבור המטופל והרופא?

• אם לך/למטופל שלך פרופיל לילה גרוע (בהתאם ל-ABPM): "אי ירידה במשקל", ערימה גבוהה בלילה/בוקר, - העברת שילוב קבוע כגון אולמסארטן/אמלודיפין לערב עשויה לספק תוספת לשליטה בלילה מבלי לאבד את היעילות ביום.
• אין לשנות את זמן המתן באופן שרירותי. זמן הוא אותו חלק בתכנית כמו המינון: יש לדון עם הרופא, במיוחד אם יש לך מחלת כליות כרונית, לחץ דם אורתוסטטי, הפרעות שינה, נטילת תרופות משתנות/חוסמי אלפא, סיכון לנפילות.
• ABPM הוא המפתח. עדיף לקבל החלטה לגבי כרונותרפיה על סמך נתוני ניטור יומיים, ולא רק על סמך מספרי מטופלים במרפאה.
• ההתמקדות במשטרי טיפול פשוטים (טבליה אחת פעם ביום, שילובים קבועים) מגבירה את ההיענות ומקלה על המעבר לערב.

רשימת בדיקה מעשית לביקורכם

1. האם יש נתוני ABPM (לפני/אחרי)?
2. פרופיל לילה: ירידה ≥10%? עלייה בבוקר?
3. תרופות: האם קיים שילוב של ARB/AC בעל פעולה ממושכת?
4. סיכונים להיפוטנסיה בלילה (נפילות, מחלת כליות כרונית, זקנה, חולשה במהלך היום)?
5. אם נחליט להעביר - פרמטר אחד בכל פעם (זמן → הערכה → מינון במידת הצורך).

מַסְקָנָה

בעומאן, מינון ערב של אולמסרטן/אמלודיפין הביא לשליטה טובה יותר בלחץ הדם הלילי ובקצב היממה, ללא הגברת לחץ הדם המינימלי או החמרה בשליטה בשעות היום. זו אינה "תרופת קסם", אך זוהי עדות נוספת לכך שעיתוי המינון חשוב עבור משטרי טיפול מסוימים - במיוחד כאשר המטרה מספר 1 היא לחץ דם לילי.

מקור: Ye R, Yang X, Zhang X, et al. מינון בוקר לעומת מינון לפני השינה והפחתת לחץ דם לילי בחולים עם יתר לחץ דם: הניסוי הקליני האקראי של עומאן. JAMA Network Open. 2025;8(7):e2519354. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.19354.