מלח, גליה ולחץ: מיקרוגליה מפעילה נוירונים על ידי 'גיזום' אסטרוציטים - ומעלה את הלחץ

צוות מקגיל הראה כיצד מיקרוגליה (תאי החיסון של המוח) יכולים לחווט מחדש את הפעילות העצבית על ידי חיווט מחדש פיזי של אסטרוציטים שכנים. במודל חולדה שניזונה מתזונה עתירת מלח, מיקרוגליה ריאקטיבית מצטברת סביב נוירונים המפרישים וזופרסין בהיפותלמוס. הם מבצעים פגוציטוזה ("גיזום") של תהליכים אסטרוציטיים, מה שפוגע בקליטת גלוטמט מהסינפסות. זה גורם לגלוטמט "לשפוך" לקולטני NMDA חוץ-סינפטיים, מה שגורם לעירור יתר של נוירונים. כתוצאה מכך, מערכת הווזופרסין מופעלת, והחיות מפתחות יתר לחץ דם תלוי מלח. חסימת "גיזום" מיקרוגליה של אסטרוציטים מפחיתה עירור יתר של נוירונים ומפחיתה את השפעת יתר לחץ הדם של המלח.

רקע המחקר

נוירונים אינם פועלים לבד: פעילותם מכווננת בקפידה על ידי תאי גליה. אסטרוציטים חשובים במיוחד, עם תהליכים דקים הפרי-סינפטיים שלהם ש"מחבקים" היטב סינפסות, מסירים עודפי גלוטמט ויונים (דרך נשאי EAAT), אוגרים K⁺ ובכך מונעים עירור יתר. תהליכים אלה ניידים: במצבים פיזיולוגיים שונים - החל משינויים אוסמוטיים ועד להנקה - אסטרוציטים יכולים להיפתח או, להיפך, למשוך פנימה תהליכים, ולשנות את מידת כיסוי הסינפסה ואת קצב "ניקוי" המתווכים. דוגמה קלאסית לפלסטיות כזו תוארה זה מכבר בהיפותלמוס: עם צריכת מלח כרונית, הציפוי האסטרוציטי של נוירונים מגנו-תאיים (וזופרסין/אוקסיטוצין) פוחת, אך המנגנון של ארגון מחדש זה נותר לא ברור.

הדמות המרכזית השנייה היא מיקרוגליה, תאי החיסון השוכנים במוח. בנוסף להיותם "בתפקיד" במהלך דלקת, הם מסוגלים לפסל רשתות עצביות: בהתפתחות ובמחלה, מיקרוגליה "מקצצת" סינפסות על ידי פגוציטיזה של יסודות עודפים. היה הגיוני להניח שזה יכול גם להשפיע על מבנה האסטרוציטים, אך כמעט ולא היו ראיות ישירות או קשרי סיבה ותוצאה. השאלה הייתה: אם מיקרוגליה מופעלת באופן מקומי, האם הם יכולים להסיר פיזית תהליכים אסטרוציטיים ובכך להגביר בעקיפין את עירור הנוירונים?

ההקשר לבעיה זו הוא יתר לחץ דם רגיש למלח. עודף מלח מעלה את לחץ הדם לא רק דרך הכליות וכלי הדם, אלא גם דרך המוח: קשרים אוסמו-סנסוריים ונוירונים המפרישים וזופרסין מופעלים, מה שמגביר את אגירת המים ואת טונוס כלי הדם. אם אסטרוציטים מאבדים את ה"אזיקים" הסינפטיים שלהם במהלך דיאטה עתירת מלח, גלוטמט מפונה פחות טוב ויכול לגלוש לקולטני NMDA חוץ-סינפטיים, מה שמגביר את הדחף המעורר לנוירונים של וזופרסין. אך לא ברור מי גורם לארגון מחדש מבני זה של אסטרוציטים והאם ניתן להתערב באופן שישבור את שרשרת "מלח → מוח → לחץ דם".

על רקע זה, העבודה הנוכחית בוחנת השערה ספציפית: מלח גבוה גורם למיקרוגליה להיות ריאקטיבית מקומית סביב נוירונים של וזופרסין; הם, בתורם, מבצעים פגוציטים של תהליכים אסטרוציטיים פרי-סינפטיים, ומפחיתים את פינוי הגלוטמט, מה שמוביל להפעלת קולטני NMDA חוץ-סינפטיים, פעילות מוגברת של נוירונים אלה, וכתוצאה מכך, לעלייה בלחץ הדם התלוי בוזופרסין. הקשר היישומי הוא גם בעל חשיבות קריטית: אם "גיזום" המיקרוגליה נחסם, האם ניתן יהיה להפחית עירור יתר של הנוירונים ויתר לחץ דם תלוי מלח? התשובה לשאלה זו סוגרת את הפער ארוך השנים בין הפלסטיות האסטרוציטית שנצפתה לבין תוצאות פיזיולוגיות אמיתיות.

למה זה חשוב?

תאי גליה נתפסים לעתים קרובות כ"אנשי השירות" של נוירונים. עבודה זו הולכת צעד אחד קדימה: מיקרוגליה היא תזמור פעיל של רשת העצבים, משנה את מבנה האסטרוציטים ובכך מכווננת את התמסורת הסינפטית. עובדה זו מקשרת בין אורח חיים (עודף מלח) למכניקה של נוירון-גליה-נוירון, ובסופו של דבר, ללחץ דם. היא מספקת הסבר מתקבל על הדעת לאופן שבו מלח מעלה את לחץ הדם דרך המוח, לא רק דרך הכליות וכלי הדם.

איך זה עובד (מנגנון - שלב אחר שלב)

• מלח → מיקרוגליה ריאקטיבית. בתזונה עתירת מלח, "כיפה" של מיקרוגליה מופעלת צומחת סביב נוירונים של וזופרסין (באופן מקומי, לא בכל המוח).
• מיקרוגליה → "גיזום" של אסטרוציטים. מיקרוגליה מבצעת פגוציטוזה של תהליכים פרי-סינפטיים של האסטרוציטים, ומפחיתה את כיסוי הנוירונים שלהם.
• פחות אסטרוציטים → יותר גלוטמט. פינוי גלוטמט נחלש - מתרחשת גלישה לקולטני NMDA חוץ-סינפטיים.
• הנעת NMDA → היפר-אקטיבציה של נוירונים. תאים המפרישים וזופרסין "מופעלים" ומגבירים את התגובה ההורמונלית.
• וזופרסין → יתר לחץ דם. לחץ הדם עולה באמצעות אגירת מים והשפעות על כלי הדם.
• עיכוב "גיזום" → הגנה. חסימה פרמקולוגית/גנטית של "גיזום" מיקרוגליה מנרמלת את הפעילות העצבית ומפחיתה יתר לחץ דם תלוי מלח.

מה בדיוק הם עשו?

החוקרים לקחו דוגמה "קלאסית" לפלסטיות מבנית של אסטרוציטים - אובדן התהליכים הפרי-סינפטיים שלהם במערכת המגנוצלולרית של ההיפותלמוס במהלך צריכת מלח כרונית. הם התמקדו בנוירונים של וזופרסין והראו:

• מיקרוגליה מצטברים באופן מקומי דווקא כאן על רקע המלח;
• סופג תהליכים אסטרוציטיים, ומפחית את הכיסוי האסטרוציטי של נוירונים;
• זה מוביל לשיבוש בסילוק גלוטמט והפעלת קולטני NMDA חוץ-סינפטיים;
• עיכוב גיזום מיקרוגליה מפחית את הפעילות העצבית ומחליש יתר לחץ דם הנגרם על ידי מלח.

מה המשמעות של זה מבחינת פיזיולוגיה של לחץ?

באופן מסורתי, מלח נקשר ללחץ דם באמצעות ספיגה חוזרת של נתרן/מים בכליות ונוקשות כלי דם. כאן, נוסף קשר מרכזי: מלח → מיקרוגליה → אסטרוציטים → גלוטמט → וזופרסין → לחץ דם. זה מסביר מדוע התערבויות עצביות (למשל, מיקוד בלוטות אוסמורגולציה) משפיעות על יתר לחץ דם ומדוע תזונה יכולה לפעול במהירות ובעוצמה - באמצעות רשתות מוחיות.

למי זה רלוונטי במיוחד?

• לאנשים עם יתר לחץ דם הרגישים למלח ולאלו שלחץ הדם שלהם עולה בעת אכילת מאכלים מלוחים.
• חולים עם הפרעות באיזון מים-מלח (אי ספיקת לב, ירידה ב-GFR), כאשר ציר הווזופרסין כבר מתוח.
• לחוקרים המפתחים מטרות אנטי דלקתיות/מיקרוגליה עבור מחלות קרדיומטבוליות.

מה חדש בהשוואה לרעיונות קודמים

• גליה כגורם סיבתי, לא כרקע: מיקרוגליה משנה את תצורתה המבנית של האסטרוציטים, ומשנה את עירור העצבות.
• קולטני NMDA חוץ-סינפטיים עולים לקדמת הבמה כ"מגבירים" של זרם גלוטמט.
• מיקום ההשפעה: לא כל המוח, אלא צומת של נוירוני וזופרסין - נקודת יישום להתערבויות עתידיות.

מגבלות ודיוק הפרשנות

זוהי עבודה על חולדות; יש לבחון את יכולת ההעברה בבני אדם. גיזום אסטרוציטים הוא תהליך דינמי: חשוב לברר האם הרה-ארגון הפיך ובאיזו מהירות. יש להבהיר מנגנונים: אילו אותות מיקרוגליה מפעילים פגוציטוזה של תהליכים אסטרוציטיים? איזה תפקיד ממלאים קולטני המשלים, ציטוקינים וקולטני זיהוי? והיכן עובר הגבול בין אדפטציה לפתולוגיה עם צריכת מלח מתונה לעומת גבוהה.

מה הלאה (רעיונות לגל המחקר הבא)

• מטרות טיפוליות:
  • מולקולות השולטות בפגוציטוזה של מיקרוגליה (משלים, TREM2 וכו');
  • נשאי גלוטמט של אסטרוציטים (EAAT1/2) כדי לשחזר את הסילוק;
  • קולטני NMDA חוץ-סינפטיים כ"בקרות נפח".
• מחקרי סמנים בבני אדם: הדמיה נוירולוגית של דלקת גליה, חתימות פלזמה/CSF, ציר רנין-אנגיוטנסין-וזופרסין.
• תזונה והתנהגות: כמה מהר תזונה עתירת מלח הופכת את תהליך הרימודלינג של גליה? האם פעילות גופנית/שינה משמשות כממתנות?

מַסְקָנָה

תזונה עתירת מלח יכולה "לעקוף" את המסלולים ההיקפיים הקלאסיים ולהעלות את לחץ הדם דרך המוח: מיקרוגליה אוכלת "אזיקים" אסטרוציטיים מגנים, גלוטמט נשפך החוצה, קולטני NMDA מניעים נוירונים, וזופרסין - לחץ דם. זהו קשר לא טריוויאלי בין הפלסטיות המבנית של גליה לבין תהליכים קרדיו-מטבוליים. במובן המעשי, זה מחזק את העצה העיקרית: פחות מלח - פחות סיבות לגליה "לבנות מחדש" את רשתות הלחץ העצבים, ובעתיד - התערבויות ממוקדות שיחזירו את האסטרוציטים לתפקידם כ"בולמי זעזועים".

מקור: Gu N., Makashova O., Laporte C., Chen CQ, Li B., Chevillard P.-M., … Khoutorsky A., Bourque CW, Prager-Khoutorsky M. מיקרוגליה מווסתת פעילות עצבית באמצעות שיפוץ מבני של אסטרוציטים. Neuron (בדפוס, 2025). גרסה טרום הדפסה: bioRxiv, 19 בפברואר 2025, doi:10.1101/2025.02.18.638874.