כאשר עצבים מצילים אותך משפעת: עצב הוואגוס שומר על מערכת החיסון ב"אזור הירוק"

צוות מבית הספר לרפואה של הרווארד הראה כי נוירונים חושיים של עצב הואגוס הנושאים את קולטן TRPV1 (אותם "חיישנים" של כאב/חום/גירויים) עוזרים לשרוד את זיהום השפעת - לא על ידי דיכוי הנגיף, אלא על ידי ניהול התגובה החיסונית בריאות. כאשר נוירונים אלה חסרו מעכברים (הם הוסרו באופן שיטתי או מקומי בענפי הואגוס), ההישרדות לאחר הדבקה בנגיף שפעת A ירדה, וסערה דלקתית התלקחה בריאות: יותר נזק לרקמות, יותר ציטוקינים פרו-דלקתיים, יותר נויטרופילים ומקרופאגים מונוציטים, ובמקביל - מסלול האינטרפרון האנטי-ויראלי עבד גרוע יותר. באופן אופייני, "העומס הוויראלי" הכולל לא השתנה, אך הנגיף התפשט בצורה רחבה יותר על פני אונות הריאות - כאשר "מערכת הבלמים" העצבית כובתה, הנוף החיסוני הפך לבלתי מתפקד. כאשר החוקרים השתמשו בנוגדנים כדי לנקות את התאים המיאלואידים האגרסיביים בתנאים אלה, הישרדותם של בעלי החיים השתפרה משמעותית, מה שהדגיש את התפקיד המרכזי של נוירוני TRPV1 במניעת מצבים מיאלואידים פתוגניים, הגורמים העיקריים לתמותה הקשורה לשפעת במודל זה.

רקע המחקר

שפעת נותרה אחת מזיהומי הנשימה ה"יקרים" ביותר: מהלך חמור נקבע לעתים קרובות לאו דווקא על ידי העומס הנגיפי אלא על ידי אימונופתולוגיה - תפקוד לקוי של התגובה המולדת, שטף והפעלה מוגזמים של תאים מיאלואידים (נויטרופילים, מקרופאגים מונוציטים), אשר פוגעים ברקמת הריאה. על רקע זה, השאלה היא: מי וכיצד "מאט" דלקת מוגזמת, ומאפשר למערכת החיסון לפגוע בנגיף, אך לא בנאדיות שלו עצמה?

אחד המתמודדים על תפקידו של מווסת כזה הוא עצב הואגוס. הסיבים התחושתיים (המביאים) שלו, כולל נוסיצפטורים חיוביים ל-TRPV1, החשים חום, גירויים ו"נזק", מפעילים רפלקסים (שיעול, התכווצות סימפונות) ובו זמנית שולחים אותות לגזע המוח, ומשפיעים על דלקת באיברים. בשנים האחרונות, הנושא "נוירו-אימונולוגי" בריאות מתפתח במהירות: הוכח שמסלולים חושיים מסוגלים "לקרוא" זיהום ויראלי ולשנות את התגובות המערכתיות של המחלה. אך נותר פער: האם נוירונים וגאליים של TRPV1 עוזרים לשרוד דלקת ריאות ויראלית - או להיפך, מפריעים להגנה האנטי-ויראלית?

מאמר שפורסם לאחרונה בכתב העת Science Immunology עונה על שאלה זו בדיוק. באמצעות מודל עכבר של שפעת A, המחברים כיבו באופן סלקטיבי נוירונים של TRPV1 (באופן שיטתי וספציפי בענפי הואגוס) והראו שבלעדיה, ההישרדות יורדת, הדלקת "מתחממת יתר על המידה", ומאגר התאים המיאלואידיים עובר למצב פתוגני - בעוד שהעומס הנגיפי הכולל אינו גבוה יותר, אך הנגיף "מרוח" באופן נרחב יותר על פני אונות הריאה. במקביל, תגובת האינטרפרון של תאים מיאלואידיים נחלשת. "מבחן הסיבתיות" המרכזי: תאים מיאלואידיים היו מדוללים חלקית מנוגדנים - וכאשר נוסיספטורים כבויים, ההישרדות גדלה משמעותית. זוהי אינדיקציה ישירה לתפקידם של תאי TRPV1 וואגאליים כווסתים של דינמיקה מיאלואידית ו"מגנים" מפני אימונופתולוגיה.

המסקנה המעשית עדיין זהירה, אך חשובה: מעגלים עצביים הם מנוף נוסף נגד שפעת קשה. תיאורטית, אפנון של הוואגוס (או המתווכים שלו) יכול "לכוונן" את התגובה המיאלואידית, ולהשאיר את רצפי הפעולה האנטי-ויראלית פעילים. עם זאת, ההקשר הוא קריטי: אותו מסלול חושי יכול להתנהג בצורה שונה בתהליכים ויראליים וחיידקיים, והעברת התוצאות לבני אדם תדרוש ניסויים פרה-קליניים וקליניים שלב אחר שלב.

מדוע זה חשוב וכיצד זה שונה מהתמונה הרגילה של "נגיף ↔ חסינות"

העבודה מעבירה את השיח על שפעת למישור של הצלב הנוירו-אימונולוגי: עצבים אינם צופים פסיביים, אלא מווסתים פעילים של האופן שבו מערכת החיסון "נלחמת" בנגיף וכמה נזק משני נגרם לרקמות הגוף עצמו. בהקשר של מגפות (והתפרצויות של שפעת קשה), דווקא האימונופתולוגיה, ולא הנגיף עצמו, היא זו שלעתים קרובות מחסלת את החולה. המחקר החדש מדגיש כי אצל אנשים מסוימים, את מהלך המחלה החמור ניתן להסביר, בין היתר, על ידי השונות של עצב הואגוס ונוירוני TRPV1 הקשורים אליו. בשפה עממית, זה נשמע כך: עצב הואגוס מסייע לשמור על דלקת "באזור הירוק" - חזק מספיק כדי לשלוט בזיהום, אך מבלי להרוס את הריאות.

כיצד נבדק הדבר?

המדענים הדביקו עכברים בנגיף שפעת A והשוו את מהלך המחלה בבעלי חיים עם נוירוני TRPV1 שמורים ובבעלי חיים שבהם תאים אלה כבו בכל הגוף או באופן סלקטיבי בואגוס. לאחר מכן הגיעו "אומיקס" צפוף והיסטולוגיה: הם מיפו תאי חיסון בריאות, מדדו ציטוקינים, ניתחו את הטרנסקריפטומיקה של תאים מיאלואידים (כולל תת-סוגים של נויטרופילים), העריכו מפל אינטרפרונים, עומס נגיפי ופיזור הנגיף על פני אונות הריאה. בסדרה נפרדת, כדי לבחון סיבתיות, תאי מיאלואידים התדלדלו במהלך ההדבקה - ובמצב זה של "עצבים כבויים" זה החזיר חלק משיעור ההישרדות. מוסר ההשכל המרכזי של התכנון: עצבים → תאים מיאלואידים → תוצאה אינו מתאם יפה, אלא שרשרת תפקודית.

עובדות מפתח "נקודה אחר נקודה"

• נוסיצפטורים של TRPV1 כבויים → ההישרדות נמוכה יותר, הנזק הריאה גבוה יותר, ציטוקינים "בוערים בבהירות יותר". במקביל, העומס הנגיפי הכולל זהה, אך הנגיף מתפשט בצורה רחבה יותר בתוך הריאה.
• שינוי חיסוני ללא בלימה עצבית: נויטרופילים ומקרופאגים מונוציטים מתרחבים, תגובת האינטרפרון בתאים מיאלואידים נחלשת, איזון תת-הסוגים של נויטרופילים מופרע.
• הוכחה באמצעות התערבות: דלדול תאי מיאלואידים מציל בעלי חיים מסוימים עם נוסיצפטורים כבויים → ענף מזיק מרכזי - מצבים מיאלואידים פתוגניים.
• ההקשר הוא קריטי. אותה קבוצה הראתה בעבר שבדלקת ריאות חיידקית, נוירונים מסוג TRPV1 מסוג וואגל יכולים להחליש את ההגנה, בעוד שבשפעת נגיפית, "דיכוי הדלקת" שלהם מגן על הרקמה. כלומר, הרגולטור העצבי הוא אחד מהם, אך התרחישים שונים.

מה יכולה להיות המשמעות של זה עבור הרפואה?

הרעיון של "טיפול באמצעות עצבים" כבר אינו מדע בדיוני: גירוי הואגוס מאושר על ידי ה-FDA עבור מספר מצבים דלקתיים. עבודה חדשה מצביעה על כך שבדלקות ריאות ויראליות, ייתכן שניתן יהיה למקד את ההפעלה העדינה של "בלם העצבי" - למשל, על ידי ויסות רפלקסים וואגאליים או ענפיו המביאים כדי לרסן את חוסר האיזון המיאלואידי ולאפשר לאינטרפרון "לנשום". במקביל, כדאי לחפש מתווכים מולקולריים בין הנוירון TRPV1 לתא המיאלואידי: אלו הן מטרות תרופה פוטנציאליות שניתן להפעיל ללא דיכוי חיסוני מערכתי. לבסוף, התוצאות מסבירות את ה"גיוון" הקליני של שפעת: לחלקם יש בלם נוירו-אימוני חזק יותר, והם סובלים דלקת ביתר קלות; לאחרים יש בלם חלש יותר - והסיכון לנזק "פוסט-ויראלי" גבוה יותר.

השלכות מעשיות (על מה לחשוב בהמשך):

• נקודות יישום:
  • גירוי נרתיק לא פולשני כטיפול מסייע בשפעת קשה (נדרשים ניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים);
  • חיפוש אחר מולקולות/פפטידים קטנים המחקים את האות של תאי TRPV1 המביאים לתאים מיאלואידים;
  • ריבוד חולים לפי סמנים ביולוגיים נוירו-אימוניים (תת-סוגים של נויטרופילים, פרופילי אינטרפרון) לצורך טיפול ממוקד.
• סיכונים ומגבלות:
  • TRPV1 הוא "חיישן" אוניברסלי לכאב/חום; לחסימה/הפעלה גסה עלולות להיות תופעות לוואי;
  • "בלם עצבי" אינו שימושי בכל הזיהומים - ההקשר (וירוס לעומת חיידקים, שלב המחלה) הוא קריטי.

מגבלות כנות

זהו מודל עכבר; ההתערבויות הן אבלציה/דלדול, לא הליכים קליניים. הנגיף הוא זן ספציפי של שפעת A; ההעברה של הממצאים לנגיפים אחרים ולבני אדם עדיין היפותטית. המחברים מודים ישירות כי כיצד בדיוק נוירוני TRPV1 וגאליים "מחזיקים" תאי מיאלואידים במקומם היא שאלה פתוחה. יש צורך במחקרים על המעגלים (אפרנטים/אפרנטים, מתווכים), עיתוי ההתערבות (שלב מוקדם לעומת שלב מאוחר) ושילובים עם חומרים אנטי-ויראליים.

הקשר: למה זה "יותר מסתם שפעת"

שפעת מדביקה מיליונים והורגת מאות אלפי אנשים ברחבי העולם מדי שנה; חלק ניכר מחומרתה נובע מתגובה דלקתית לקויה. הבנת האופן שבו מעגלים עצביים מכוונים את מערכת החיסון מספקת "מנוף" אוניברסלי - לא לפגוע בנגיף חזיתית ולכבות את מערכת החיסון לחלוטין, אלא לכייל אותה מחדש היכן ומתי היא מגנה על הרקמה. גישה זו - מדויקת יותר ופוטנציאלית עם פחות תופעות לוואי - היא מה שעולה מהעבודה החדשה.

מקור המחקר: Almanzar N. et al. נוירונים חושיים מסוג TRPV1+ של הווגל מגנים מפני זיהום בנגיף שפעת על ידי ויסות הדינמיקה של תאי מיאלואידים בריאה. Science Immunology, 1 באוגוסט 2025; 10(110): eads6243. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.ads6243