המוגלובין משמש כהגנה נוגדת חמצון טבעית למוח

מאמר של צוות בינלאומי של מדעני מוח פורסם בכתב העת Signal Transduction and Targeted Therapy, אשר מרחיב באופן קיצוני את תפקידו של המוגלובין (Hb) במוח. בנוסף לתפקידו הקלאסי של הובלת חמצן, המוגלובין באסטרוציטים ובנוירוני דופמין מתנהג כפסאודו-פרוקסידאז - "מרווה" דמוי אנזים של מי חמצן (H₂O₂), אחד הגורמים המרכזיים ללחץ חמצוני. החוקרים הראו כי הגברת הפעילות הסמויה הזו עם מולקולת KDS12025 מפחיתה באופן דרמטי את רמות ה-H₂O₂, מחלישה את תגובתיות האסטרוציטית ומרסנת ניוון עצבי במודלים של אלצהיימר, פרקינסון ו-ALS, כמו גם בזקנה ואפילו בדלקת מפרקים שגרונית. זה רומז על מטרה חדשה לתרופה: הגברת "העזרה העצמית" נוגדת החמצון של המוח מבלי להפריע להובלת חמצן. המאמר פורסם ב-22 באוגוסט 2025.

רקע המחקר

המוגלובין נחשב באופן מסורתי כ"נשא חמצן" באדומים אריתרוציטים, אך בשנים האחרונות הוא נמצא גם בתאי מוח - בפרט, באסטרוציטים ובנוירונים דופמינרגיים. על רקע זה, עקה חמצונית מקבלת משמעות מיוחדת: מי חמצן (H₂O₂) ממלאים תפקיד כפול - כ"שליח שני" אוניברסלי, וכאשר הם נמצאים בעודף, כגורם רעיל הפוגע בחלבונים, חומצות גרעין ומיטוכונדריה. עודף H₂O₂ ומיני חמצן ריאקטיביים קשורים מעורבים בפתוגנזה של מחלות ניווניות של מערכת העצבים (אלצהיימר, פרקינסון, ALS), כמו גם בתפקוד לקוי הקשור לגיל ובמספר מצבים דלקתיים מחוץ למערכת העצבים המרכזית. מכאן ההיגיון בחיפוש אחר גישות "נקודתיות" לוויסות חמצון-חיזור שאינן משבשות את האיתות הפיזיולוגי של H₂O₂.

גורם תאי מפתח במוח הם אסטרוציטים ריאקטיביים, ההופכים למקור לעודף H₂O₂ (כולל דרך מסלול מונואמין אוקסידאז B) במחלות ובהזדקנות. הפרעה כזו באסטרוציטוזיס מליבה אסטרוציטוזיס, דלקת עצבית ומוות נוירונים, ומנציחה מעגל אכזרי. עם זאת, נוגדי חמצון "רחבים" לרוב אינם יעילים או אינם סלקטיביים: הם יכולים להתנהג כפרו-אוקסידנטים ולהראות תוצאות קליניות לא יציבות. לכן, יש צורך בפתרונות המכוונים לתאים ולתאים תת-תאיים ספציפיים כדי לרסן עודף H₂O₂ פתולוגי תוך שמירה על איתות חמצון-חיזור פיזיולוגי.

על רקע זה, עולה עניין בתפקיד יוצא הדופן של המוגלובין עצמו במוח. מצד אחד, פירוקו ושחרורו של ברזל/הם מגבירים את הלחץ החמצוני; מצד שני, הצטברו ראיות לכך שלמוגלובין יש פעילות פסאודו-פרוקסידאז, כלומר, הוא מסוגל לפרק H₂O₂ ובכך לרסן נזק. עם זאת, יעילותו של מנגנון "הגנה עצמית" זה בתאי עצב וגליה נמוכה בדרך כלל, והפרטים המולקולריים נותרו לא ברורים זה מכבר, מה שהגביל את השימוש הטיפולי במסלול זה.

הרעיון העומד בבסיס העבודה הנוכחית אינו "להציף" את המוח בנוגדי חמצון חיצוניים, אלא לחזק את המיקרו-מכונה נוגדת החמצון האנדוגנית: להגביר את תפקוד הפסאודו-פראוקסידאז של המוגלובין בדיוק במקום בו הוא נחוץ - באסטרוציטים ובנוירונים פגיעים. כוונון פרמקולוגי כזה מאפשר תיאורטית להפחית את עודף ה-H₂O₂, להסיר את הריאקטיביות של האסטרוציטים ולשבור את מעגל הקסמים של ניוון עצבי מבלי להפריע לתפקוד העיקרי של המוגלובין - הובלת גזים.

ממצאים מרכזיים

המחברים מצאו המוגלובין לא רק בציטופלזמה, אלא גם במיטוכונדריה ובגרעינים של אסטרוציטים בהיפוקמפוס ובחומר השחור, כמו גם בנוירונים של דופמין. בדרך כלל, המוגלובין הזה מסוגל לפרק H₂O₂ ולרסן את הנזק הנגרם על ידי מי חמצן. אבל במהלך ניוון עצבי והזדקנות, עודף H₂O₂ "מוציא" את המוגלובין האסטרוציטרי, וסוגר את מעגל הקסמים של עקה חמצונית. הצוות סינתז את המולקולה הקטנה KDS12025 שעוברת דרך הבטן התחתונה (BBB), מה שמגביר את פעילות הפסאודו-פראוקסידאז של המוגלובין פי 100 בערך ובכך הופך את התהליך: H₂O₂ יורד, האסטרוציטוזיס שוככת, רמת המוגלובין מתנרמלת, ונוירונים מקבלים הזדמנות לשרוד - בעוד שהעברת החמצן על ידי המוגלובין אינה מושפעת.

כיצד זה פועל ברמה הכימית והתאית

הרמז הראשוני הגיע מבדיקות פירוק של H₂O₂: סדרה של נגזרות עם קבוצת אמינו תורמת אלקטרונים הגבירו את הפעילות של תגובה דמוית פראוקסידאז שבה Hb, H₂O₂ ומולקולת "בוסטר" יוצרים קומפלקס יציב. "השתקה" גנטית של Hb ביטלה את כל ההשפעה של KDS12025 הן בתרבית והן במודלים של בעלי חיים - עדות ישירה לכך שה-Hb הוא המטרה. כמו כן ראוי לציון ממצא ה"לוקליזציה": העשרת Hb בגרעיני האסטרוציטים עשויה להגן על הגרעין מפני נזק חמצוני - שכבה פוטנציאלית נוספת של הגנה נוגדת חמצון למוח.

מה הראו מודלי המחלה

העבודה משלבת ביוכימיה, ניסויים בתאים וגישות in vivo במספר פתולוגיות שבהן H₂O₂ ומיני חמצן ריאקטיביים ממלאים תפקיד מוביל. במודלים של בעלי חיים, המחברים הבחינו ב:

• ניוון עצבי (AD/PD): ירידה ברמות H₂O₂ באסטרוציטים, הפחתת אסטרוציטוזיס ושימור נוירונים על רקע הפעלת פסאודופרוקסידאז Hb KDS12025.
• ALS והזדקנות: שיפור מיומנויות מוטוריות ואף הארכת הישרדות במודלים של ALS חמור; השפעות מועילות על הזדקנות המוח.
• מחוץ למערכת העצבים המרכזית: סימני יעילות בדלקת מפרקים שגרונית, דבר המדגיש את המשותף של מנגנון עקה חמצונית ברקמות שונות.
  נקודה מרכזית: ההשפעה מושגת מבלי לשבש את תפקוד הובלת הגזים של המוגלובין - נקודה פגיעה לכל "משחק" עם המוגלובין.

למה הגישה נראית מבטיחה

נוגדי חמצון קונבנציונליים לעיתים קרובות "מפספסים את המטרה": או שהם פועלים בצורה לא ספציפית מדי, או שהם נותנים תוצאות לא יציבות בקליניקה. כאן האסטרטגיה שונה - לא לתפוס רדיקלים חופשיים בכל מקום ובבת אחת, אלא לכוונן את המיקרו-מכונה נוגדת החמצון של התא עצמו במקום הנכון (אסטרוציטים) ובהקשר הנכון (עודף H₂O₂), ובאופן שלא ישפיע על תפקידי האיתות הרגילים של מי חמצן. זוהי התערבות מדויקת בהומאוסטזיס של חמצון-חיזור, ולא "ניקוי מוחלט", ולכן היא עשויה להיות תואמת לפיזיולוגיה.

פרטים שכדאי לשים לב אליהם

• חדירות BBB: KDS12025 נועד להגיע למוח ולפעול במקום בו מיוצרים בעיקר עודפי מי חמצן - באסטרוציטים ריאקטיביים (כולל דרך מסלול MAO-B).
• מוטיב מבני: היעילות קשורה לקבוצת האמינו התורמת אלקטרונים המייצבת את האינטראקציה Hb-H₂O₂-KDS12025.
• הוכחת ספציפיות: כיבוי ההמוגלובין ביטל את השפעת המולקולה - טיעון חזק לטובת דיוק המטרה.
• יישום רחב: החל מ-AD/PD/ALS ועד למחלות הזדקנות ודלקתיות - בהן חוסר ויסות של H₂O₂ עובר כמו "חוט אדום".

מגבלות ומה הלאה

סיפור פרה-קליני לפנינו: כן, מגוון המודלים מרשים, אך לפני ניסויים בבני אדם, עלינו עדיין לעבור בדיקות טוקסיקולוגיה, פרמקוקינטיקה, בדיקות בטיחות ארוכות טווח, וחשוב מכל, להבין במי ובאיזה שלב של המחלה שיפור תפקוד הפסאודו-פרוקסידאז של Hb יספק את התועלת הקלינית המרבית. בנוסף, עקה חמצונית היא רק שכבה אחת של פתוגנזה בניון עצבי; כנראה הגיוני לשקול את KDS12025 בשילובים (לדוגמה, עם גישות אנטי-עמילואיד/אנטי-סינוקלאין או אנטי-MAO-B). לבסוף, תרגום האפקט "פי 100 במבחנה" לתועלת קלינית בת קיימא הוא משימה נפרדת של מינון, מתן וסמנים ביולוגיים לתגובה (כולל ספקטרוסקופיית MR, מטבוליטים של חמצון-חיזור וכו').

מה זה יכול לשנות בטווח הארוך?

אם הרעיון יאושר בבני אדם, יופיע סוג חדש של מווסתים של חמצון-חיזור, אשר לא "מדכאים" את כל הכימיה הרדיקלית, אלא משפרים בעדינות את התפקיד המגן של המוגלובין בתאים הנכונים. דבר זה יוכל להרחיב את ארגז הכלים לטיפול במחלות אלצהיימר ופרקינסון, להאט את התקדמות ה-ALS, וגם לספק אפשרויות למצבים הקשורים לגיל ולמצבים דלקתיים, בהם תפקידו של H₂O₂ נידון זה מכבר. במהותה, המחברים הציעו מטרה חדשה ועיקרון חדש: "ללמד" חלבון ידוע לפעול קצת אחרת - לטובת הנוירונים.

מקור: ווג'ין וון, אלייז'ה הוויג'ין לי, ליזבטה גוטינה ואחרים. המוגלובין כפסאודו-פרוקסידאז ומטרה תרופתית למחלות הקשורות לעקה חמצונית. העברת אותות וטיפול ממוקד (Nature Portfolio), פורסם ב-22 באוגוסט 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w