פנהיפופיטואיטריזם - סקירת מידע

פנהיפופיטואיטיזם מתייחס לתסמונת חוסר אנדוקריני הגורמת לאובדן תפקוד חלקי או מלא של בלוטת יותרת המוח הקדמית. לחולים תמונה קלינית מגוונת מאוד, שהופעתה נובעת מחוסר בהורמונים טרופיים ספציפיים (היפופיטואיטיזם). האבחון כולל בדיקות מעבדה ספציפיות המודדות את רמות הבסיס של הורמוני יותרת המוח ואת רמותיהם לאחר בדיקות פרובוקטיביות שונות. הטיפול תלוי בסיבת הפתולוגיה, אך בדרך כלל מורכב מהסרה כירורגית של הגידול ומתן טיפול חלופי.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

גורמים לירידה בתפקוד בלוטת יותרת המוח

גורמים הקשורים ישירות לבלוטת יותרת המוח (היפופיטואיטריזם ראשוני)

• גידולים:
  • אדנומות של בלוטת יותרת המוח.
  • קרניופארינגיומות
• אוטם או נמק איסכמי של רקמת בלוטת יותרת המוח:
• אוטם דימומי (אפופלקסיה או קרע של בלוטת יותרת המוח) - לאחר לידה (תסמונת שיהאן) או מתפתח עם סוכרת או אנמיה חרמשית.
• פקקת או מפרצת בכלי הדם, במיוחד של עורק התרדמה הפנימי
• תהליכים זיהומיים ודלקתיים: דלקת קרום המוח (מאטיולוגיה של שחפת, נגרמת על ידי חיידקים אחרים, פטריות או מלריה). מורסה בבלוטת יותרת המוח. סרקואידוזיס.
• תהליכים מסתננים: המוכרומטוזיס.
• גרנולומטוזיס של תאי לנגרהנס (היסטיוציטוזיס - מחלת הנד-שולר-כריסטיאן)
• חסר אידיופתי, מבודד או מרובה של הורמון יותרת המוח
• יאטרוגני:
• טיפול בקרינה.
• הסרה כירורגית
• תפקוד אוטואימוני לקוי של בלוטת יותרת המוח (היפופיזיטיס לימפוציטי)

גורמים הקשורים ישירות לפתולוגיה של ההיפותלמוס (היפופיטואיטריזם משני)

• גידולים היפותלמוסיים:
  • אפידנדימומות.
  • מנינגיומות.
  • גרורות בגידול.
  • פינאלומה (גידול של בלוטת האצטרובל)
• תהליכים דלקתיים כמו סרקואידוזיס
• חסר בודד או מרובה של נוירו-הורמונים בהיפותלמוס
• ניתוח על גבעול בלוטת יותרת המוח
• טראומה (לפעמים קשורה לשברים בבסיס הגולגולת)

סיבות נוספות לפאן-היפופיטואיטיזם

[ 4 ]

תסמינים של פנהיפופיטואיטיזם

כל הסימנים והתסמינים הקליניים קשורים ישירות לסיבה המיידית לפתולוגיה זו וקשורים לחסר מתפתח או להיעדר מוחלט של הורמוני בלוטת יותרת המוח המתאימים. התסמינים בדרך כלל מתגלים בהדרגה ואינם ניתנים לציון על ידי המטופל; לעיתים המחלה מאופיינת בביטויים חריפים וחיוניים.

ככלל, כמות הגונדוטרופינים יורדת תחילה, לאחר מכן GH, ולבסוף TSH ו-ACTH. עם זאת, ישנם מקרים בהם רמות TSH ו-ACTH יורדות תחילה. מחסור ב-ADH הוא לעיתים רחוקות למדי תוצאה של פתולוגיה ראשונית של בלוטת יותרת המוח והוא אופייני לרוב לנזק לגבעול בלוטת יותרת המוח ובהיפותלמוס. תפקודן של כל בלוטות המטרה האנדוקריניות יורד במצבים של מחסור מוחלט בהורמוני יותרת המוח (פאנהיפופיטואיטריזם).

מחסור בהורמון הלוטאין (LH) ובהורמון מגרה זקיק (FSH) של בלוטת יותרת המוח אצל ילדים מוביל לעיכוב בהתפתחות המינית. אצל נשים לפני גיל המעבר מתפתחת אמנוריאה, הליבידו יורד, מאפיינים מיניים משניים נעלמים ונצפית חוסר פוריות. אצל גברים, הפרעות זיקפה, ניוון אשכים, ירידה בחשק המיני, מאפיינים מיניים משניים נעלמים ויצירת זרע יורדת עם התפתחות הפוריות שלאחר מכן.

מחסור ב-GH עשוי לתרום לעייפות, אך לרוב הוא אסימפטומטי ובלתי ניתן לגילוי קלינית אצל מבוגרים. ההשערה שחסר ב-GH מאיץ טרשת עורקים לא הוכחה. מחסור ב-TSH גורם להיפותירואידיזם עם תסמינים כגון נפיחות בפנים, צרידות, ברדיקרדיה ורגישות מוגברת לקור. מחסור ב-ACTH גורם לירידה בתפקוד קליפת האדרנל ולתסמינים התואמים (עייפות, אימפוטנציה, ירידה בסבילות ללחץ ועמידות לזיהומים). היפרפיגמנטציה, האופיינית לאי ספיקת יותרת הכליה הראשונית, אינה מזוהה בחסר ב-ACTH.

נזק להיפותלמוס המוביל להיפופיטויטריזם עלול גם לגרום לשיבוש במרכז בקרת התיאבון, וכתוצאה מכך לתסמונת הדומה לאנורקסיה נרבוזה.

תסמונת שיהאן, המתפתחת אצל נשים בתקופה שלאחר לידה, היא תוצאה של נמק בבלוטת יותרת המוח כתוצאה מהיפוולמיה והלם שהתפתחו לפתע במהלך הלידה. לאחר הלידה, נשים אינן מניקות, ומטופלות עשויות להתלונן על עייפות מוגברת ונשירת שיער באזור הערווה ובבתי השחי.

אפופלקסיה של בלוטת יותרת המוח היא מכלול תסמינים שלם המתפתח כתוצאה מאוטם דימומי של הבלוטה, או על רקע רקמת יותרת המוח ללא שינוי, או לעתים קרובות יותר, דחיסה של רקמת יותרת המוח על ידי גידול. תסמינים חריפים כוללים כאב ראש חמור, צוואר נוקשה, חום, פגמים בשדה הראייה ושיתוק של שרירי העין-מוטוריקה. הנפיחות המתפתחת יכולה ללחוץ על ההיפותלמוס, מה שעלול לגרום לפגיעה בתודעה ישנונית או לתרדמת. דרגות שונות של תפקוד לקוי של בלוטת יותרת המוח יכולות להתפתח פתאום, והמטופל עלול לפתח מצב של קריסה עקב מחסור ב-ACTH וקורטיזול. דם נמצא לעיתים קרובות בנוזל השדרה, ו-MRI מגלה סימנים של דימום.

אבחון של פנהיפופיטואיטיזם

סימנים קליניים לרוב אינם ספציפיים ויש לאשר את האבחנה לפני שמומלץ על טיפול חלופי לכל החיים עבור המטופל.

תפקוד לקוי של בלוטת יותרת המוח ניתן לזהות על ידי נוכחות סימנים קליניים של אנורקסיה נוירוגנית, מחלת כבד כרונית, ניוון שרירים, תסמונת פוליאנדוקרינית אוטואימונית ופתולוגיה של איברים אנדוקריניים אחרים. התמונה הקלינית יכולה להיות מבלבלת במיוחד כאשר תפקודם של יותר מאיבר אנדוקריני אחד מצטמצם בו זמנית. יש להדגים נוכחות של פתולוגיה מבנית של בלוטת יותרת המוח וחסר נוירו-הורמונלי.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

דוגמאות נדרשות להדמיה

כל החולים צריכים לקבל תוצאות חיוביות ב-CT או MRI ברזולוציה גבוהה עם חומרי ניגוד מיוחדים (כדי לשלול אנומליות מבניות כמו אדנומות של בלוטת יותרת המוח). טומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים (PET), אשר נמצאת בשימוש במספר מרכזים ייעודיים, מבוצעת לעיתים רחוקות בקליניקה שגרתית. כאשר בדיקה נוירורדיולוגית מודרנית אינה אפשרית, קראניוגרפיה פשוטה של קרן חרוט צידית של הסלה טורצ'יקה יכולה לזהות מקרואדנומה של בלוטת יותרת המוח בקוטר של מ-10 מ"מ. אנגיוגרפיה מוחית מסומנת רק כאשר בדיקות אבחון אחרות מצביעות על אנומליות בכלי דם פארא-סלריות או מפרצות.

אבחנה מבדלת של היפופיטואטריזם מוכלל עם מחלות אחרות

פָּתוֹלוֹגִיָה	קריטריונים לאבחון דיפרנציאלי
אנורקסיה נוירוגנית	דומיננטיות אצל נשים, קכקסיה, תיאבון חריג לצריכת מזון והערכה לא מספקת של הגוף, שימור מאפיינים מיניים משניים, למעט אמנוריאה, רמות בסיסיות גבוהות של GH וקורטיזול
מחלת כבד אלכוהולית או המוכרומטוזיס	מחלת כבד מאומתת, פרמטרים מעבדתיים תואמים
מיוטוניה דיסטרופית	חולשה מתקדמת, התקרחות מוקדמת, קטרקט, סימנים חיצוניים של גדילה מואצת, פרמטרים מעבדתיים תואמים
תסמונת אוטואימונית פולאנדוקרינית	רמות מתאימות של הורמוני יותרת המוח

[ 8 ], [ 9 ]

אבחון מעבדתי

ארסנל האבחון צריך לכלול בעיקר בדיקות למחסור ב-THG ו-ACTH, מכיוון ששני חסרים נוירו-הורמונליים אלה דורשים טיפול ארוך טווח לכל החיים. בדיקות להורמונים אחרים מפורטות להלן.

יש לקבוע את רמות ה-T4 החופשי וה-TSH. במקרים של היפופיטויטריזם מוכלל, רמות שני ההורמונים בדרך כלל נמוכות. ייתכנו מקרים בהם רמת ה-TG תקינה ורמת ה-T4 נמוכה. לעומת זאת, רמת TG גבוהה עם T4 חופשי נמוך מצביעה על פתולוגיה ראשונית של בלוטת התריס.

מתן בולוס תוך-ורידי של הורמון משחרר תירוטרופין (TRH) סינתטי במינון של 200 עד 500 מק"ג במשך 15 עד 30 שניות עשוי לסייע בזיהוי חולים עם פתולוגיה היפותלמוס הגורמת לתפקוד לקוי של בלוטת יותרת המוח, אם כי בדיקה זו אינה נמצאת בשימוש לעתים קרובות בפרקטיקה הקלינית. רמות TSH בפלזמה נקבעות בדרך כלל ב-0, 20 ו-60 דקות לאחר ההזרקה. אם תפקוד בלוטת יותרת המוח תקין, רמת ה-TSH בפלזמה צריכה לעלות ליותר מ-5 IU/L עם ריכוז שיא ב-30 דקות לאחר ההזרקה. עלייה מאוחרת ברמות TSH בפלזמה עשויה להתרחש בחולים עם פתולוגיה היפותלמוס. עם זאת, אצל חלק מהחולים עם מחלת בלוטת יותרת המוח הראשונית יש גם עלייה מאוחרת ברמות TSH.

רמות קורטיזול בסרום לבדן אינן אינדיקטור אמין לתפקוד לקוי של ציר בלוטת יותרת המוח-יותרת הכליה. לכן, יש לשקול אחת מכמה בדיקות פרובוקטיביות. בדיקה אחת המשמשת להערכת עתודות ACTH (והיא גם אינדיקטור טוב לעתודות הורמון גדילה ופרולקטין) היא מבחן סבילות לאינסולין. אינסולין קצר פעולה במינון של 0.1 יחידות/ק"ג משקל גוף מוזרק לווריד במשך 15-30 שניות, ולאחר מכן נבדקים בדם ורידי לרמות הורמון גדילה, קורטיזול ורמות גלוקוז בסיסיות (לפני מתן אינסולין) וב-20, 30, 45, 60 ו-90 דקות לאחר ההזרקה. אם רמת הגלוקוז בדם הוורידי יורדת מתחת ל-40 מ"ג/מ"ל (פחות מ-2.22 מילימול/ליטר) או שמתפתחים תסמינים של היפוגליקמיה, הקורטיזול אמור לעלות לרמה של כ-> 7 מיקרוגרם/מ"ל או ל-> 20 מיקרוגרם/מ"ל.

(זהירות: בדיקה זו מסוכנת בחולים עם פנתיפופיטואיטריזם מוכח או סוכרת ובקרב קשישים, ואינה ניתנת לשימוש בחולים עם מחלת לב כלילית קשה או אפילפסיה. יש לבצע את הבדיקה תחת פיקוחו של רופא.)

בדרך כלל, הבדיקה תגרום רק לקוצר נשימה חולף, טכיקרדיה וחרדה. אם מטופלים מתלוננים על דפיקות לב, מתעלפים או חווים התקף, יש להפסיק את הבדיקה באופן מיידי על ידי מתן מהיר של 50 מ"ל של תמיסת גלוקוז 50% דרך הווריד. תוצאות מבחן הסבילות לאינסולין לבדו אינן מבחינות בין אי ספיקת יותרת הכליה ראשונית (מחלת אדיסון) לבין אי ספיקת יותרת הכליה משנית (היפופיטואיטיות). בדיקות אבחון המאפשרות אבחנה מבדלת כזו והערכה של תפקוד ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-יותרת הכליה מתוארות להלן, לאחר תיאור מחלת אדיסון. חלופה לבדיקה הפרובוקטיבית שתוארה לעיל היא בדיקת הורמון משחרר קורטיקוטרופין (CRF). CRF ניתן דרך הווריד באמצעות זרם סילון במינון של 1 מק"ג/ק"ג. רמות ACTH וקורטיזול בפלזמה נמדדות 15 דקות לפני ההזרקה ו-15, 30, 60, 90 ו-120 דקות לאחר מכן. תופעות הלוואי כוללות סומק זמני בפנים, טעם מתכתי בפה ויתר לחץ דם חולף.

רמות פרולקטין נמדדות בדרך כלל ולעתים קרובות הן גבוהות פי 5 מהנורמה בנוכחות גידול גדול של בלוטת יותרת המוח, גם במקרים בהם תאי הגידול אינם מייצרים פרולקטין. הגידול לוחץ מכנית על גבעול בלוטת יותרת המוח, ומונע את שחרור הדופמין, אשר מעכב את ייצור ושחרור הפרולקטין על ידי בלוטת יותרת המוח. חולים עם היפרפרולקטינמיה כזו סובלים לעיתים קרובות מהיפוגונדיזם משני.

מדידת רמות LH ו-FSH בסיסיות היא הדרך האופטימלית להעריך היפופיטויטריזם אצל נשים לאחר גיל המעבר שאינן משתמשות באסטרוגנים אקסוגניים, שאצלן ריכוזי גונדוטרופין במחזור הדם גבוהים בדרך כלל (>30 mIU/mL). למרות שרמות גונדוטרופין נוטות להיות נמוכות אצל חולות אחרות עם פאן-היפופיטויטריזם, רמותיהן עדיין נעות בטווח הנורמלי. רמות שני ההורמונים צריכות לעלות בתגובה ל-100 מק"ג של הורמון משחרר גונדוטרופין (GnRH) תוך ורידי, כאשר LH מגיע לשיאו כ-30 דקות ו-FSH מגיע לשיאו 40 דקות לאחר מתן GnRH. עם זאת, במקרה של תפקוד לקוי של מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח, ייתכן שתהיה תגובה תקינה או מופחתת או ללא תגובה למתן GnRH. הערכים הממוצעים של רמות LH ו-FSH מוגברות בתגובה לגירוי GnRH משתנים מאוד. לכן, מתן בדיקת גירוי אקסוגני עם GnRH אינו מאפשר הבחנה מדויקת בין הפרעות היפותלמוס ראשוניות לפתולוגיה ראשונית של מערכת ההיפופיזה.

סקר לגילוי חסר ב-GH אינו מומלץ במבוגרים אלא אם כן מכוון טיפול ב-GH (למשל, בחולים עם תת-יותרת המוח המטופלים בטיפול חלופי מלא עקב אובדן בלתי מוסבר של כוח שרירים ואיכות חיים). חסר ב-GH חשוד כאשר שני הורמוני יותרת המוח או יותר חסרים. מכיוון שרמות GH במחזור הדם משתנות במידה רבה בהתאם לשעת היום ולגורמים אחרים, מה שמקשה על פרשנותן, במעבדה נעשה שימוש בגורם גדילה דמוי אינסולין (IGF-1), המשקף את GH במחזור הדם. רמות IGF-1 נמוכות מצביעות על חסר ב-GH, אך רמות תקינות אינן שוללות זאת. במקרה זה, ייתכן שיהיה צורך בבדיקת שחרור פרובוקטיבית של GH.

השיטה היעילה ביותר להערכת תפקוד בלוטת יותרת המוח היא הערכת תגובת המעבדה להזרקה של מספר הורמונים בו זמנית. הורמון משחרר GH (1 מיקרוגרם/ק"ג), הורמון משחרר קורטיקוטרופין (1 מיקרוגרם/ק"ג), הורמון משחרר תירוטרופין (TRH) (200 מיקרוגרם/ק"ג) והורמון משחרר גונדוטרופין (GnRH) (100 מיקרוגרם/ק"ג) ניתנים יחד דרך הווריד באמצעות זרם סילון במשך 15-30 שניות. לאחר מכן, במרווחי זמן שווים מסוימים, נמדדות רמות הגלוקוז בדם הוורידי, קורטיזול, GH, THG, פרולקטין, LH, FSH ו-ACTH במשך 180 דקות. התפקיד הסופי של גורמי משחררים אלה (הורמונים) בהערכת תפקוד בלוטת יותרת המוח עדיין נקבע. פרשנות ערכי רמות כל ההורמונים בבדיקה זו זהה לזו שתוארה קודם לכן עבור כל אחד מהם.

טיפול בפאן-היפופיטואריזם

הטיפול מורכב מטיפול הורמונלי חלופי בבלוטות האנדוקריניות המתאימות, שתפקודן מופחת. במבוגרים עד גיל 50 כולל, חוסר ב-GH מטופל לעיתים באמצעות GH במינון של 0.002-0.012 מ"ג/ק"ג משקל גוף, באופן תת עורי, פעם ביום. חשיבות מיוחדת בטיפול היא שיפור התזונה, הגדלת מסת השריר והמאבק בהשמנת יתר. ההשערה שטיפול הורמונלי חלופי מונע את האצת טרשת העורקים המערכתית הנגרמת על ידי חוסר ב-GH לא אושרה.

במקרים בהם תת-יותרת המוח נגרמת על ידי גידול בבלוטת יותרת המוח, יש לרשום טיפול ספציפי הולם לגידול יחד עם טיפול חלופי. טקטיקות טיפוליות במקרה של התפתחות גידולים כאלה שנויות במחלוקת. במקרה של גידולים קטנים שאינם מפרישים פרולקטין, רוב האנדוקרינולוגים המוכרים ממליצים על כריתה טרנסספנואידית שלהם. רוב האנדוקרינולוגים רואים באגוניסטים של דופמין כמו ברומוקריפטין, פרגוליד או קברגולין ארוכי טווח כמקובל למדי להתחלת טיפול תרופתי בפרולקטינומות ללא קשר לגודלן. בחולים עם מקרואדנומות של בלוטת יותרת המוח (מעל 2 ס"מ) ורמות מוגברות משמעותית של פרולקטין בדם, ייתכן שיידרש ניתוח או טיפול בקרינה בנוסף לטיפול באגוניסטים של דופמין. ניתן לשלב הקרנות במתח גבוה של בלוטת יותרת המוח בטיפול מורכב או להשתמש בהן באופן עצמאי. במקרה של גידולים גדולים עם צמיחה סופרסלרית, הסרה כירורגית מלאה של הגידול, בין אם טרנסספנואידית או טרנספרונטלית, עשויה שלא להיות אפשרית; במקרה זה, טיפול בקרינה במתח גבוה מוצדק. במקרה של אפופלקסיה של בלוטת יותרת המוח, טיפול כירורגי חירום מוצדק אם מתגלים אזורים פתולוגיים או מתפתח פתאום שיתוק של שרירי העין-מוטור, או אם הנמנום גובר, עד להתפתחות של מצב תרדמת, עקב התפתחות דחיסה של ההיפותלמוס. ולמרות שטקטיקות טיפוליות המשתמשות במינונים גבוהים של גלוקוקורטיקואידים וטיפול כללי לחיזוק הגידול עשויות להספיק במקרים מסוימים, עדיין מומלץ לבצע מיד דקומפרסיה טרנסספנואידית של הגידול.

ניתוח וטיפולי הקרנות עשויים לשמש גם במקרים של רמות נמוכות של הורמון בלוטת יותרת המוח בדם. בחולים שעוברים טיפול בקרינות, התפקוד האנדוקריני של אזורי בלוטת יותרת המוח הנגועים עשוי לרדת לאורך שנים רבות. עם זאת, יש להעריך את המצב ההורמונלי לעתים קרובות לאחר טיפול כזה, רצוי מיד לאחר 3 חודשים, לאחר מכן 6 חודשים, ולאחר מכן מדי שנה. ניטור כזה צריך לכלול לפחות בדיקות תפקודי בלוטת התריס והאדרנל. חולים עלולים גם לפתח פגמים בראייה הקשורים לפיברוזיס של הכיאזמה האופטי. יש לבצע הדמיית Sella turcica והדמיה של אזורי בלוטת יותרת המוח הנגועים לפחות כל שנתיים למשך תקופה של 10 שנים, במיוחד אם קיימת רקמת גידול שיורית.