לימפוהיסטיוציטוזיס המופאגוציטית

לימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי היא קבוצת מחלות המתפתחות ממקרופאגים רגילים, המאופיינות במהלך מהיר וקטלני; התסמינים הקליניים העיקריים שלהן הם חום, טחול מסיבי, בי- או פנצטופניה, היפופיברינוגנמיה, היפרטריגליצרידמיה, תסמינים של נזק למערכת העצבים המרכזית. ישנן שתי קבוצות של לימפוהיסטיוציטוזיס - ראשוני (משפחתי וספורדי) עם סוג אוטוזומלי רצסיבי של תורשה ומשני, הקשור לזיהומים שונים, ליקויים חיסוניים, מחלות אוטואימוניות ומחלות אחרות. אגודת ההיסטיוציטים מסווגת לימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי ראשוני כקבוצת היסטיוציטוזות מתאי מקרופאג'.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

לימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי ראשוני (משפחתי וספורדי) מתרחש בקבוצות אתניות שונות ומפוזר ברחבי העולם. שכיחות הלימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי הראשוני, על פי ג'יי הנטר, היא כ-1.2 לכל 1,000,000 ילדים מתחת לגיל 15 או 1 לכל 50,000 יילודים. נתונים אלה דומים לשכיחות פנילקטונוריה או גלקטוזמיה בילודים.

היחס בין בנים ובנות חולים הסובלים מלימפוהיסטיוציטוזיס המופאגוציטית ראשונית שווה בקירוב. ב-56-80% מהילדים, המחלה מתפתחת בשנה הראשונה לחייהם, ובחלקם היא מאובחנת בלידה, בכ-20% מהילדים הסימנים הקליניים הראשונים של המחלה מופיעים לאחר 3 שנות חיים. ישנם נתונים על הופעת המחלה בגיל מאוחר יותר: 6, 8, 12, 25 שנים. חשוב לציין שגילם של אחים ואחיות חולים לעיתים קרובות חופף. בכמחצית מהמקרים יש היסטוריה משפחתית חיובית - אחים ואחיות חולים או נישואים קרבתיים.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

גורם ל לימפוהיסטיוציטוזיס המופאגוציטית.

קומפלקס התסמינים של לימפוהיסטיוציטוזיס תואר לראשונה בשנת 1952 על ידי JWFarquhar ו-AEClaireaux. המחברים דיווחו על מחלה מתקדמת במהירות וקטלנית בשני אחים שזה עתה נולדו. התמונה הקלינית של שני החולים, בהיעדר זיהום, התאפיינה בחום, הקאות, שלשולים, רגישות מוגברת וספנומגליה בולטת, שינויים מעבדתיים התאפיינו באנמיה נורמוכרומית, גרנולוציטופניה וטרומבוציטופניה. בשני המקרים, המחלה הסתיימה באופן קטלני. בנתיחה שלאחר המוות, התגלתה התפשטות היסטיוציטית משמעותית בבלוטות הלימפה, בכבד ובכליות (מח העצם לא נבדק) עם פגוציטוזה פעילה בעיקר של אריתרוציטים, כמו גם לימפוציטים וגרנולוציטים. לאחר מכן, מחלה דומה אובחנה אצל הילד הרביעי במשפחה זו. המחברים סיווגו תסמונת זו לקבוצת היסטיוציטוזות הנקראת "רטיקולוזיס המופתגוציטית משפחתית", תוך הדגשת ההבדל בינה לבין מחלת לטרר-סיוו במספר היבטים: אופי משפחתי, היעדר פגמים בעצמות ונוכחות המופתגוציטוזיס ברקמות הפגועות. השלבים הבאים בחקר הביטויים הקליניים והאבחוניים של לימפוהיסטיוציטוזיס בילדים היו הסקירה של ג'. יאנקה, שפורסמה בשנת 1983 (123 מקרים של המחלה) ויצירת הרישום הבינלאומי של לימפוהיסטיוציטוזיס המופתגוציטית בילדים בשנת 1996, שכלל בתחילה 122 ילדים. מחקר מפורט של המחלה בקבוצה גדולה של חולים אפשר לגבש קריטריונים לאבחון ולהציע פרוטוקול טיפולי לתסמונת זו. עד כה, האופי הגנטי של לימפוהיסטיוציטוזיס המופתגוציטית פוענח חלקית, אך היבטים מסוימים של הפתוגנזה לא נחקרו מספיק גם כיום.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

פתוגנזה

האופי התורשתי של לימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי ראשוני הוצע כבר במחקרים מוקדמים. התדירות הגבוהה של נישואים קרובי משפחה במשפחות עם לימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי, מקרים מרובים של המחלה בדור אחד עם הורים בריאים, הצביעו על אופי אוטוזומלי רצסיבי של התורשה, אך רק עם פיתוח שיטות מודרניות של ניתוח גנטי ניתן היה לפענח חלקית את מקור הלימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי המשפחתי (FHLH).

הניסיונות הראשונים לאתר את הפגם הגנטי נעשו בתחילת שנות ה-90, בהתבסס על ניתוח קישוריות של סמנים פולימורפיים הקשורים לגנים המעורבים בוויסות הפעלת לימפוציטים T ומקרופאגים. הנתונים ממחקרים אלה אפשרו להוציא גנים כמו CTLA-4, אינטרלוקין (IL)-10 ו-CD80/86 מרשימת המועמדים. בשנת 1999, ניתוח קישוריות של מאות סמנים פולימורפיים ביותר מעשרים משפחות עם לימפוהיסטיוציטוזיס המופאגוציטית משפחתית זיהה שני לוקוסים משמעותיים: 9q21.3-22 ו-10qHl-22. לוקוס 9q21.3-22 מופה בארבע משפחות פקיסטניות, אך לא זוהתה מעורבות של לוקוס זה בחולים ממוצא אתני אחר, דבר המצביע על "אפקט מייסדים" אפשרי; גנים מועמדים הממוקמים באזור זה לא זוהו עד כה.

פתוגנזה של לימפוהיסטיוציטוזיס

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

תסמינים לימפוהיסטיוציטוזיס המופאגוציטית.

התסמינים הראשוניים של לימפוהיסטיוציטוזיס הם רבים ולא ספציפיים: חום מלווה בתסמינים של פתולוגיה במערכת העיכול או זיהום ויראלי, הפטוספלנומגליה מתקדמת, לימפדנופתיה, פריחה לא ספציפית, צהבת, בצקת, תסמינים של נזק למערכת העצבים המרכזית, ולעתים רחוקות תסמונת דימומית.

לפיכך, התסמינים הבאים הם למעשה חובה: חום ממושך עם נסיגה ספונטנית אצל חלק מהחולים, עמיד לטיפול אנטיבקטריאלי; טחול גדל במהירות, לעתים קרובות בשילוב עם כבד מוגדל. כל הביטויים האחרים מזוהים בתדירות נמוכה בהרבה, בממוצע בשליש מהחולים. ביניהם: פריחה מקולופפולרית חולפת, לימפצינופתיה נרחבת בחומרה בינונית, בהיעדר קונגלומרטים והידבקות של בלוטות לימפה זו לזו ולרקמות הסובבות; תסמינים נוירולוגיים בצורה של רגישות מוגברת, הקאות, עוויתות, סימנים של יתר לחץ דם תוך גולגולתי ועיכוב בהתפתחות פסיכומוטורית.

תסמינים של לימפוהיסטיוציטוזיס

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

אבחון לימפוהיסטיוציטוזיס המופאגוציטית.

מאפייני המעבדה החשובים ביותר של לימפוהיסטיוציטוזיס הם: שינויים בתמונת הדם ההיקפית, כמה פרמטרים ביוכימיים ופליוציטוזיס מתון של נוזל השדרה בעל אופי לימפוציטי-מונוציטי. אנמיה ותרומבוציטופניה מזוהות לרוב. אנמיה היא בדרך כלל נורמוציטית, עם רטיקולוציטוזה לא מספקת, הנגרמת על ידי הרס תוך-מוחי של תאי דם אדומים והשפעה מעכבת של TNF. תרומבוציטופניה היא אלמנט משמעותי יותר מבחינה אבחנתית, המאפשר לנו להעריך את מידת הפעילות של התסמונת ואת פעילות הטיפול. מספר הלויקוציטים עשוי להשתנות, אך לוקופניה עם רמת נויטרופילים של פחות מ-1,000 ל-μl מזוהה לרוב; לימפוציטים אטיפיים עם ציטופלזמה היפרבזופילית מזוהים לעתים קרובות בנוסחת הלויקוציטים.

ציטופניה בדם היקפי בדרך כלל אינה קשורה להיפוצלולריות או דיספלזיה של מח העצם. להיפך, מח העצם עשיר באלמנטים תאיים, למעט שלבים מאוחרים של המחלה. לדברי ג'. יאנקה, 2/3 מתוך 65 חולים אינם מראים שינויים במח העצם או שינויים ספציפיים ללא הפרעה בהבשלה ובהיפוצלולריות. תופעת ההמופגוציטוזיס אינה מזוהה בכל החולים, ולעתים קרובות רק מחקרים חוזרים ונשנים של מח העצם ואיברים מושפעים אחרים מאפשרים גילוי תאים המופגוציטיים.

אבחון לימפוהיסטיוציטוזיס

[ 25 ], [ 26 ]

יַחַס לימפוהיסטיוציטוזיס המופאגוציטית.

ברוב המכריע של המקרים, המחלה קטלנית. אחת הסקירות הראשונות על לימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי דיווחה כי חציון ההישרדות מתחילת תסמיני המחלה היה כ-6-8 שבועות. לפני הכנסת פרוטוקולי טיפול כימותרפי ומדכא חיסון מודרניים ו-BMT/HSCT, חציון ההישרדות היה 2-3 חודשים.

על פי נתוניו של ג'. יאנקה, שהוצגו בסקירת ספרות בשנת 1983, 40 מתוך 101 חולים נפטרו במהלך החודש הראשון למחלה, 20 נוספים בחודש השני למחלה, רק 12% מהחולים חיו יותר משישה חודשים, רק 3 ילדים שרדו.

ההצלחה הטיפולית האמיתית הראשונה בלימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי הייתה השימוש באפיפודופילוטוקסין VP16-213 (VP-16) בשני ילדים, מה שאפשר השגת רמיסיה מלאה (1980). עם זאת, מאוחר יותר שני הילדים פיתחו הישנות עם נזק למערכת העצבים המרכזית, שהסתיימה במוות 6 חודשים ושנתיים לאחר האבחון. בהתבסס על העובדה ש-VP-16 אינו חודר את מחסום ההמטו-אנצפלי, א. פישר ועמיתיו ביצעו בשנת 1985 טיפול משולב בארבעה ילדים עם VP-16, סטרואידים בשילוב עם מתוטרקסט תוך-תקלי, או הקרנות גולגולתיות. כל ארבעת הילדים היו בהפוגה בזמן הפרסום עם מעקב של 13-27 חודשים.

טיפול בלימפוהיסטיוציטוזיס