סרטן צוואר הרחם

סרטן צוואר הרחם הוא נדיר ביותר בנוכחות אפיתל תקין. דיספלזיה ו/או סרטן טרום-פולשני הם סימנים מוקדמים נפוצים למחלה זו. סרטן צוואר הרחם הוא הגידול הממאיר השלישי בשכיחותו בקרב נשים ברחבי העולם ונשאר גורם המוות המוביל בקרב נשים במדינות מתפתחות.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

מקרי המוות מסרטן צוואר הרחם יורדים מדי שנה, אך במדינות מתפתחות המחלה עדיין הורגת 46,000 נשים בגילאי 15-49 וכ-109,000 נשים בגילאי 50 ומעלה מדי שנה.

[ 4 ], [ 5 ]

גורם ל סרטן צוואר הרחם

נגיף הפפילומה האנושי (HPV) הוא הגורם המוביל לסרטן צוואר הרחם.

HPV היא קבוצה הטרוגנית של נגיפים בעלי DNA כפול גדילי מעגלי סגור. הגנום הנגיפי מקודד על ידי 6 חלבונים (E1, E2, E3, E4, E6 ו-E7) המתפקדים כחלבונים רגולטוריים ושני חלבונים שהתגלו לאחרונה (L1 ו-L2) היוצרים את הקפסיד הנגיפי.

כיום ידועים כ-115 גנוטיפים שונים של HPV. יותר מ-90% מכלל מקרי סרטן צוואר הרחם ברחבי העולם נגרמים על ידי 8 סוגי HPV: 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 ו-58. שלושה סוגים - 16, 18 ו-45 - גורמים ל-94% מאדנוקרצינומה של צוואר הרחם.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

גורמי סיכון

• סוג ומשך הזיהום בנגיף הפפילומה.
• חסינות מוחלשת (למשל, תזונה לקויה, דיכוי חיסוני וזיהום HIV).
• גורמים סביבתיים (למשל עישון ומחסור בוויטמינים).
• גישה לקויה לבדיקות שגרתיות.
• גיל צעיר של קיום יחסי מין ראשונים ומספר רב של פרטנרים מיניים.

נטייה גנטית

שינויים גנטיים במספר סוגים של גנים קשורים לסרטן צוואר הרחם. גורם נמק הגידול (TNF) מעורב בתחילת אפופטוזיס תאי, והגנים TNFa-8, TNFa-572, TNFa-857, TNFa-863 ו-TNF G-308A קשורים לשכיחות גבוהה יותר. פולימורפיזם של הגן TP53 קשור לשכיחות מוגברת של זיהום HPV, שלעתים קרובות הופך לסרטן צוואר הרחם.

גן הקולטן הכימוקינים 2 (CCR2) בכרומוזום 3p21 וגן ה-Fas בכרומוזום 10q24.1 עשויים גם הם להשפיע על הרגישות הגנטית לסרטן צוואר הרחם, אולי על ידי פגיעה בתגובה החיסונית ל-HPV.

לגן Casp8 (הידוע גם בשם FLICE או MCH5) יש פולימורפיזם באזור הפרומוטר המקושר להפחתת הסיכון לסרטן צוואר הרחם.

[ 12 ], [ 13 ]

תסמינים סרטן צוואר הרחם

התסמינים הנפוצים ביותר של סרטן צוואר הרחם הם:

• דימום נרתיקי לא תקין.
• אי נוחות בנרתיק.
• ריח לא נעים והפרשות מהנרתיק.
• הפרעת מתן שתן.

סרטן צוואר הרחם טרום-פולשני (Ca in situ) הוא פתולוגיה של אפיתל צוואר הרחם, שבכל עוביו ישנם סימנים היסטולוגיים של סרטן, אובדן ריבוד וקוטביות, אך אין חדירה לסטרומה הבסיסית. Ca in situ נמצא במצב של שיווי משקל דינמי, זהו סרטן "מפוצה".

המיקום השולט של סרטן טרום-פולשני הוא הגבול בין האפיתל הקשקשי והעמודי המרובד (אצל נשים צעירות - אזור ה-OS החיצוני, בתקופות שלפני ואחרי גיל המעבר - תעלת צוואר הרחם). בהתאם למאפיינים המבניים של התאים, נבדלות שתי צורות של סרטן in situ - מובחן ולא מובחן. בצורה המובחנת של הסרטן, לתאים יש את היכולת להתבגר, עבור הצורה הלא מובחנת, היעדר סימני ריבוד בשכבת האפיתל מאופיין.

לתסמינים של סרטן צוואר הרחם טרום-פולשני אין סימנים ספציפיים. במקרים מסוימים, מופיעים כאבים בבטן התחתונה, לוקוריאה, והפרשה דמית מדרכי המין.

סרטן צוואר הרחם מיקרו-פולשני הוא צורה יחסית מפוצה ונמוכה-אגרסיבית של גידול, התופסת עמדה ביניים בין סרטן תוך-אפיתלי לסרטן פולשני.

מיקרוקרצינומה, בדומה לסרטן in situ, היא צורה פרה-קלינית של תהליך ממאיר ולכן אין לה סימנים קליניים ספציפיים.

התסמינים העיקריים של סרטן פולשני הם כאב, דימום ולוקוריאה. הכאב ממוקם בעצה, באזור המותני, בפי הטבעת ובבטן התחתונה. בסרטן צוואר הרחם נרחב עם נזק לרקמה הפרמטרית ולבלוטות הלימפה של האגן, הכאב עלול להקרין לירך.

דימום ממערכת המין מתרחש כתוצאה מפגיעה בכלי הדם הקטנים של הגידול הנפגעים בקלות (במהלך הזעה, עשיית צרכים, הרמת משקולות, בדיקה נרתיקית)

הלויקוריאה היא בעלת אופי סרוסי או דמי, לרוב עם ריח לא נעים; הופעת הלויקוריאה נגרמת מפתיחת כלי הלימפה במהלך התפוררות הגידול.

כאשר הסרטן מתפשט לשלפוחית השתן, נצפים דחפים תכופים ומתן שתן תכוף. דחיסה של השופכן מובילה להיווצרות הידרופרוזיס ופיונפרוזיס, ובהמשך להתפתחות אורמיה. כאשר פי הטבעת מושפע מהגידול, מתרחשת עצירות, מופיעים ריר ודם בצואה, ונוצרות פיסטולות נרתיקיות-רקטליות.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

שלבים

• שלב 0 - סרטן טרום-פולשני (Ca in situ).
• שלב 1א - הגידול מוגבל לצוואר הרחם והפלישה לסטרומה אינה עולה על 3 מ"מ (קוטר הגידול לא יעלה על 1 ס"מ) - סרטן מיקרופולשני
• שלב 1b - הגידול מוגבל לצוואר הרחם עם פלישה של יותר מ-3 מ"מ
• שלב 2א - הסרטן חודר לנרתיק מבלי להגיע לשליש התחתון שלו ו/או מתפשט לגוף הרחם.
• שלב 2b - הסרטן חודר לפרמטריום בצד אחד או משני הצדדים מבלי להגיע לדופן האגן
• שלב 3א - הסרטן חודר לשליש התחתון של הנרתיק ו/או יש גרורות בגפי הרחם, גרורות אזוריות נעדרות.
• שלב 3b - סרטן חודר לפרמטריום מאחד או משני צידיו לדופן האגן ו/או יש גרורות אזוריות בבלוטות הלימפה של האגן, ו/או נקבעו הידרונפרוזיס וכליה לא מתפקדת עקב היצרות השופכן.
• שלב IVa - הסרטן התפשט לשלפוחית השתן ו/או לפי הטבעת
• שלב IVb - נקבעות גרורות מרוחקות מחוץ לאגן

סיווג בינלאומי של סרטן צוואר הרחם לפי שיטת TNM (1989)

T - מצב גידול

• טיס - קרצינומה באתר
• T1 - סרטן צוואר הרחם מוגבל לרחם
  • T1a - סרטן מאובחן רק באופן מיקרוסקופי
    • T1a1 - פלישה סטרומלית מינימלית
    • T1a2 - עומק < 5 מ"מ, אופקי < 7 מ"מ
  • T1b - הגידול גדול יותר מ-T1a2
• T2 - התפשטות לרחם, אך לא לדפנות האגן או לשליש התחתון של הנרתיק
  • T2a - ללא נזק לפרמטריום
  • T2b - עם נזק פרמטריום
• T3 - השליש התחתון של הנרתיק מושפע או מתפשט לדופן האגן, הידרונפרוזיס
  • T3a - השליש התחתון של הנרתיק מושפע
  • T3b - התפשטות לדופן האגן (הידרונפרוזיס)
• T4 - הקרום הרירי של שלפוחית השתן, פי הטבעת מושפע, מתפשט מעבר לאגן

N - בלוטות לימפה אזוריות

• NX - נתונים לא מספיקים להערכת מצב בלוטות הלימפה האזוריות
• N0 - אין סימנים של גרורות בבלוטות הלימפה האזוריות
• N1 - גרורות לבלוטות הלימפה האזוריות

M - גרורות מרוחקות

• Mx - נתונים לא מספיקים לקביעת גרורות מרוחקות
• M0 - אין סימני גרורות
• M1 - ישנן גרורות מבודדות

אבחון סרטן צוואר הרחם

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

אבחון סרטן צוואר הרחם טרום-פולשני

השיטות העיקריות לאבחון סרטן טרום-פולשני הן קולפוסקופיה, בדיקות ציטולוגיות והיסטולוגיות.

• קולפוסקופיה. סרטן טרום-פולשני מאופיין בשינויים התואמים לאפיתל אטיפתי וכלי דם אטיפיים.
• בדיקה ציטולוגית. בקרצינומה באתר, מתגלים סימנים של דיספלזיה חמורה וחדירה לימפואידית עם תאי אפיתל קשקשיים לא טיפוסיים.
• בדיקה היסטולוגית מאפשרת גילוי של אפיתל אטיפסי מבלי לפגוע בשלמות קרום הבסיס, ובכך לקבוע אבחנה חד משמעית.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

אבחון סרטן צוואר הרחם מיקרופולשני

• קולפוסקופיה. שינויים בחלק הנרתיק של צוואר הרחם נצפים בצורה של אפיתל לא טיפוסי.
• בדיקה ציטולוגית. במיקרוקרצינומה מאובחנים סימנים של דיספלזיה בולטת ואטיניה של הרקע התאי.
• בדיקה היסטולוגית. מחקר של מיקרו-הכנות מגלה הפרה של שלמות קרום הבסיס, החדרת תאי גידול בודדים וקבוצותיהם לשכבות הבסיסיות; פלישת אלמנטים ממאירים אינה עולה על 3 מ"מ.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

אבחון סרטן צוואר הרחם פולשני

בדיקת צוואר הרחם במראות. בדיקת המטופלים מתחילה בבדיקת צוואר הרחם במראות. כדי למנוע פגיעה באיבר הפגוע בגידול, צוואר הרחם נחשף באמצעות מראה בצורת כף ומנגנון מרים. במקרה של סרטן אקסופיטי, נמצאות תצורות גושיות אדמדמות, עם אזורי נמק בצבע אפור.

הצורה האנדופיטית מאופיינת בהגדלה ועיבוי של צוואר הרחם, כיב באזור מערכת העצבים החיצונית.

קולפוסקופיה. בצורה האקסופיטית של סרטן, נראות תצורות צהובות-אדומות עם כלי דם היקפיים בעלי קווי מתאר ברורים בצורת חולץ פקקים. בצורה האנדופיטית, הגידול נקבע כמכתש עם קצוות לא אחידים ותחתית יבלתית מכוסה במסות נמקיות.

מבחן שילר אינו ספציפי לאבחון סרטן צוואר הרחם, מכיוון שהוא מאפשר להבחין רק בין אזורים תקינים לאזורים שעברו שינוי פתולוגי בחלק הנרתיק של צוואר הרחם.

קולפומיקרוסקופיה מסייעת לקבוע את הפולימורפיזם של תאים וגרעיניהם עם סידור לא מסודר של אלמנטים תאיים. בדיקה ציטולוגית מגלה מספר רב של תאים לא טיפוסיים.

לבדיקה היסטולוגית של ביופסיה צווארית יש חשיבות מכרעת באבחון תהליכים ממאירים. דיוק הבדיקה הפתומורפולוגית תלוי בשיטת קבלת החומר למחקר. לכן, יש לבצע את הביופסיה באופן מכוון תחת פיקוח קולפוסקופיה.

גרורות בסרטן צוואר הרחם ואבחונן. גרורות בסרטן צוואר הרחם עוברות בעיקר דרך מערכת הלימפה; בשלב הסופי של המחלה, ניתן לשלב את נתיב התפשטות הסרטן באמצעות הלימפה עם נתיב ההמטוגני. כרומולימוגרפיה, אורוגרפיה הפרשה, רקטוסקופיה, טומוגרפיה ממוחשבת וספקטרוסקופיית NMR משמשות לגילוי גרורות בסרטן צוואר הרחם.

[ 35 ]

יַחַס סרטן צוואר הרחם

הטיפול בסרטן צוואר הרחם משתנה בהתאם לשלב המחלה:

• שלב 0: קרצינומה באתר (שלב 0) - טיפול מקומי, אבלציה בלייזר, קריוכירורגיה, כריתה של האזור הפתולוגי; עדיף הסרה כירורגית של האזור הפתולוגי.
• שלב IA1: הטיפול המועדף בשלב IA1 הוא ניתוח; כריתת רחם מלאה, כריתת רחם רדיקלית וקוניזציה.
• שלב IA2, IB, IIA: ברכיתרפיה חיצונית משולבת וכריתת רחם רדיקלית עם כריתת לימפדנקטומיה של האגן עבור חולות עם מחלה בשלב IB או IIA; טרכאקטומיה רדיקלית של הווגינלית עם דיסקציה של בלוטות הלימפה של האגן.
• שלב IIB, III או IVA: כימותרפיה עם ציספלטין וקרינה.
• שלב IVB וסרטן חוזר: טיפול פליאטיבי מותאם אישית; טיפול בקרינה משמש לעצירת דימום ולהפחתת כאב; כימותרפיה סיסטמית משמשת למספר גרורות.

טיפול בסרטן צוואר הרחם טרום-פולשני

השיטה המועדפת בטיפול בחולות עם סרטן צוואר הרחם טרום-פולשני היא כריתה חשמלית באמצעות קונוס. אינדיקציות להתערבות כירורגית רדיקלית - כריתת הרחם - הן:

1. גיל מעל 50 שנה;
2. לוקליזציה דומיננטית של הגידול בתעלת צוואר הרחם;
3. וריאנט אנפלסטי נפוץ עם צמיחה לתוך בלוטות;
4. היעדר אזורים נקיים מתאי גידול בדגימה שהוסרה במהלך הקוניזציה הקודמת;
5. חוסר אפשרות לבצע כריתה רחבה;
6. שילוב של סרטן טרום-פולשני עם מחלות אחרות של איברי המין הדורשות התערבות כירורגית;
7. הישנות הגידול.

אם יש התוויות נגד לטיפול כירורגי, מבוצעת הקרנת גמא תוך-חללית.

טיפול בסרטן צוואר הרחם מיקרופולשני

השיטה המועדפת לטיפול במיקרוקרצינומה היא כריתה חוץ-פאציאלית של הרחם, בנוכחות התוויות נגד להתערבות כירורגית - טיפול תוך-חללי ברחם. קוניזציה רחבה לטיפול בסרטן טרום-פולשני משמשת לשילוב של אינדיקציות:

1. גיל מתחת ל-40 שנים;
2. פלישה מוקדמת של סטרומה (עד 1 מ"מ);
3. היעדר תאי גידול באזורים הדיסטליים של הביופסיה;
4. צורה מובחנת מאוד של סרטן המוגבלת לאקטוצוואר הרחם;
5. אפשרות לבקרה דינמית, קלינית, ציטולוגית וקולפוסקופית.

טיפול בסרטן צוואר הרחם פולשני

• שלב 1b - טיפול משולב בשני וריאנטים: הקרנה מרחוק או תוך-חללית ולאחריה כריתה ממושכת של הרחם עם תוספות או כריתה ממושכת של הרחם ולאחריה טיפול גמא מרחוק. בנוכחות התוויות נגד להתערבות כירורגית - טיפול משולב בקרינה (הקרנה מרחוק ותוך-חללית).
• שלב 2 - ברוב המקרים, נעשה שימוש בשיטת קרינה משולבת; טיפול כירורגי מצוין עבור אותם חולים בהם לא ניתן לבצע טיפול בקרינה במלואו, ומידת ההתפשטות המקומית של הגידול מאפשרת התערבות כירורגית רדיקלית.
• שלב 3 - טיפול בקרינה בשילוב עם טיפול חיזוק כללי וניקוי רעלים.
• שלב 4 - טיפול סימפטומטי.

באוגוסט 2014, אישר ה-FDA את התרופה bevacizumab (Avastin) לטיפול בסרטן צוואר הרחם מתקדם (גרורתי). התרופה מאושרת לטיפול כימותרפי משולב עם פקליטקסל וציספלטין או פקליטקסל וטופוטקן.

מְנִיעָה

1. תעמולה שיטתית, מבוססת מדעית, בקרב נשים על הצורך בבדיקות רפואיות תקופתיות לגילוי שלבים מוקדמים של גידולים.
2. בדיקות מונעות של נשים, החל מגיל 30, כולל בדיקות ציטולוגיות של מריחות נרתיקיות.
3. בדיקה רפואית של נשים עם מחלות רקע של צוואר הרחם.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

תַחֲזִית

הפרוגנוזה לסרטן צוואר הרחם היא אינדיבידואלית ותלויה במבנה המורפולוגי של הגידול ובשלב התפשטות התהליך הממאיר. עם אמצעי טיפול מתאימים, שיעור ההישרדות לחמש שנים של חולות עם מיקרוקרצינומה הוא 80-90%, סרטן צוואר הרחם בשלב I - 75-80%, שלב II - 60%, שלב III - 35-40%.

טיפול בחולות סרטן צוואר הרחם הקשור להריון. בבחירת טקטיקות טיפול לנשים בהריון עם סרטן צוואר הרחם, נלקח בחשבון כי הריון מגרה צמיחה של תאים ממאירים.

גילוי סרטן טרום-פולשני בשליש הראשון של ההריון מהווה אינדיקציה לסיום שלו באמצעות גרידה חובה של תעלת צוואר הרחם ולאחר מכן קוניזציה של צוואר הרחם; בשליש השני והשלישי ניתן לשמור על הריון עד למועד המשוער באמצעות בקרה קולפוסקופית וציטולוגית דינמית.

עבור סרטן בשלבים Ib ו-II בשליש הראשון והשני, מבוצעת כריתה ממושכת של הרחם עם תוספות, ולאחר מכן טיפול בקרינה; בשליש השלישי של ההריון, הטיפול בסרטן צוואר הרחם קודם לניתוח קיסרי.

חולות עם סרטן בשלב III עוברות הפסקת הריון או קטיעת רחם ולאחר מכן טיפול בקרינה בשליש הראשון והשני; בשליש השלישי של ההריון - ניתוח קיסרי, קטיעת רחם, טיפול בקרינה משולב.

[ 39 ], [ 40 ]