גיל ההתבגרות המוקדם

גיל ההתבגרות המוקדמת (PP) היא הפרעה התפתחותית אצל בנות המתבטאת באחד או בכל סימני הבגרות המינית בגיל הנמוך ב-2.5 סטיות תקן או יותר (2.5 סטיית תקן או σ) מגיל ההתחלה הממוצע באוכלוסיית הילדים הבריאים. כיום, ברוב מדינות העולם, גיל ההתבגרות נחשב מוקדם אם אחד מסימניו קיים אצל בנות לבנות מתחת לגיל 7 ואצל בנות שחורות מתחת לגיל 6.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

גיל ההתבגרות המוקדם מתרחש אצל 0.5% מהבנות באוכלוסייה. מבין כל הפתולוגיות הגינקולוגיות של הילדות, גיל ההתבגרות המוקדם מהווה 2.5-3.0%. אצל 90% מהבנות, הצורה המלאה של גיל ההתבגרות המוקדם נגרמת על ידי פתולוגיה של מערכת העצבים המרכזית (CNS), כולל על רקע נגעים תופסי מקום במוח (45%). תסמונת מק'קון-אולברייט-ברייטסב מזוהה ב-5%, גידולים בשחלות המייצרים אסטרוגן - אצל 2.6% מהבנות עם גיל ההתבגרות המוקדם. תסמונת התפרצות מוקדמת מתרחשת אצל 1% מהבנות מתחת לגיל 3 שנים והיא גבוהה פי 2-3 משכיחות הצורות האמיתיות של גיל ההתבגרות המוקדם. שכיחות היפרפלזיה מולדת של קליפת האדרנל עם חסר ב-21-הידרוקסילאז היא 0.3% באוכלוסיית הילדים מתחת לגיל 8 שנים.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

גורם ל גיל ההתבגרות המוקדם

גיל ההתבגרות המוקדם התלוי ב-GT עשוי להיגרם מנטייה משפחתית (וריאנט אידיופתי), גידולים או תהליכים פתולוגיים אחרים באזור ההיפותלמוס-יותרת המוח (וריאנט מוחי). סיבה נדירה לגיל ההתבגרות המוקדם התלוי ב-GT היא תסמונת ראסל-סילבר התורשתית, המלווה בייצור מוגזם במידה בינונית של גונדוטרופינים מילדות מוקדמת.

פגיעות בגרות מוקדמת עלולות להיגרם כתוצאה מהפרשה מוגזמת של אנדרוגנים של בלוטת יותרת הכליה בתפקוד לקוי מולד שאינו קלאסי של קליפת האדרנל, גידולים מייצרי אנדרוגנים בשחלות (ארנובלסטומה, גידול תאי ליפיד, גונדובלסטומה, דיסגרמינומה, טרטומה, כוריוקארצינומה) או בלוטות יותרת הכליה (אדנומה, אנדרובלסומה). גידולים מייצרי אנדרוגנים של בלוטות יותרת הכליה והשחלות משפיעים לעיתים רחוקות על בנות.

התפרצות מוקדמת של הפה והווסת המוקדמת (נדירה ביותר) עשויה להתרחש על רקע ציסטות פוליקולריות מתמשכות, גידולי תאי גרנולוזה של השחלות, תת פעילות של בלוטת התריס מולדת ו/או לא מטופלת (תסמונת ואן וויק-גרומבאך), גידולים המייצרים אסטרוגנים, גונדוטרופין כוריוני אנושי וגונדוטרופינים, וכן עם מתן אקסוגני של אסטרוגנים ותרכובות דמויות אסטרוגן בצורה של תרופות או עם מוצרי מזון. גיל ההתבגרות המוקדם איזוסקסואלי שאינו תלוי ב-GT מתרחש בתסמונת מק'קון-אולברייט-בראיצב, כאשר התפרצות מוקדמת והווסת המוקדמת מתפתחות כתוצאה ממוטציה מולדת של גן חלבון הקולטן (חלבון GSα), הגורמת להפעלה בלתי מבוקרת של סינתזת אסטרוגן.

אצל בנות עם גיל ההתבגרות המוקדם החלקי, נסיגה ספונטנית של מאפיינים מיניים משניים אפשרית, והתפתחות נוספת של הילד מתרחשת בהתאם לנורמות הגיל. מצד שני, מצב הרקע שגרם להופעת מאפיין מיני משני יכול, על פי עקרון המשוב, להפעיל מבנים היפותלמוסיים ולהוביל לגיל ההתבגרות המוקדם המלא.

טפסים

אין סיווג מקובל רשמי של גיל ההתבגרות המוקדמת. כיום, מבחינים בין גיל ההתבגרות המוקדמת התלוי בגונדוטרופין (מרכזי או אמיתי) לבין גיל ההתבגרות המוקדמת שאינה תלויה בגונדוטרופין (פריפריאלי או כוזב). על פי ICD-10, גיל ההתבגרות המוקדמת התלויה בגונדוטרופין (תלוית גונדוטרופין) מוגדרת כגיל ההתבגרות המוקדמת ממקור מרכזי. גיל ההתבגרות המוקדמת התלויה ב-GT היא תמיד שלמה, שכן היא מתבטאת בכל סימני גיל ההתבגרות וסגירה מואצת של אזורי גדילה אצל בנות מתחת לגיל 8 תוך שמירה על קצב ההתבגרות הפיזיולוגי של איברים ומערכות אחרות.

לחולים עם גיל ההתבגרות המוקדם שאינו תלוי ב-GT יש ביטויים איזוסקסואלים או הטרוסקסואלים בהתאם לסיבת המחלה. גיל ההתבגרות המוקדם החלקי שאינו תלוי ב-GT מאופיין בהתפתחות מוקדמת של אחד מסימני גיל ההתבגרות - בלוטות חלב (תלארכה מוקדמת), שיער ערווה (פאברכה מוקדמת), וסת (מנורת מוקדמת), בתדירות נמוכה יותר - 2 סימנים (תלארכה ומנורת מוקדמת).

תלרכה מוקדמת היא הגדלה חד-צדדית או דו-צדדית של בלוטות החלב ל-Ma2 לפי טאנר, לרוב בלוטת החלב השמאלית. במקרה זה, ככלל, אין פיגמנטציה של עטרה הפטמות, לא מופיעים צמיחת שיער באיברי המין וסימני אסטרוגניזציה של איברי המין החיצוניים והפנימיים.

צמיחת שיער ערווה מוקדמת אצל בנות בגילאי 6-8 שנים, שאינה קשורה להתפתחות סימנים אחרים של גיל ההתבגרות. אם מתרחשת צמיחת שיער ערווה מוקדמת אצל בנות עם ויריליזציה של איברי המין החיצוניים, היא מסווגת כגיל התבגרות מוקדמת הטרוסקסואלית שאינה תלויה בהורמונים משחררים גונדוטרופינים (GnRH-independent).

וסת מוקדמת היא נוכחות של דימום רחמי מחזורי אצל בנות מתחת לגיל 10 בהיעדר מאפיינים מיניים משניים אחרים.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

אבחון גיל ההתבגרות המוקדם

המטרה העיקרית של אבחון גיל ההתבגרות המוקדם היא:

• קביעת צורת המחלה (מלאה, חלקית);
• זיהוי אופי הפעלת גיל ההתבגרות המוקדם (תלוי ב-GT ובלתי תלוי ב-GT);
• קביעת מקור הפרשת עודפת של הורמונים גונדוטרופיים וסטרואידים.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

היסטוריה ובדיקה גופנית

שיטות חובה לכל הבנות עם סימנים כלשהם של גיל ההתבגרות המוקדם:

• איסוף אנמנזה;
• בדיקה גופנית והשוואה של מידת ההתבגרות הפיזית והמינית לפי טאנר עם תקני גיל;
• מדידת לחץ דם אצל בנות עם גיל ההתבגרות המוקדם הטרוסקסואלית;
• בירור המאפיינים הפסיכולוגיים של המטופל.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

שיטות מעבדה

קביעת רמות FSH, LH, פרולקטין, TSH, אסטרדיול, טסטוסטרון, 17-הידרוקסיפרוגסטרון (17-OP), דהידרואפיאנדרוסטרון סולפט (DHEAS), קורטיזול, T4 חופשי ו-T3 חופשי. קביעה בודדת של רמת LH ו-FSH מכילה מעט מאוד מידע באבחון גיל ההתבגרות המוקדם.

ביצוע בדיקות המעוררות ומדכאות ייצור של הורמוני סטרואידים

בדיקה עם אנלוג סינתטי של GnRH מתבצעת בשעות הבוקר לאחר שנת לילה מלאה. מכיוון שהפרשת הגונדוטרופין היא בפעימות, יש לקבוע את הערכים ההתחלתיים של LH ו-FSH פעמיים - 15 דקות לפני ומיד לפני מתן הורמון משחרר גונדוטרופין. ריכוז הבסיס מחושב כממוצע אריתמטי של 2 מדידות. תרופה המכילה אנלוג GnRH לשימוש יומיומי (טריפטורלין) ניתנת במהירות פעם אחת דרך הווריד במינון של 25-50 מק"ג/מ"ר ⁽ בדרך כלל 100 מק"ג) ולאחר מכן נלקחת דגימת דם ורידית בתחילת המחקר, 15, 30, 45, 60 ו-90 דקות. הרמה ההתחלתית מושווית לכל 3 ערכים מגורה גבוהים ביותר. העלייה המקסימלית ברמות LH נקבעת בדרך כלל 30 דקות לאחר מתן התרופה, ו-FSH - 60-90 דקות. עלייה ברמות LH ו-FSH ביותר מפי 10 מהרמה הראשונית או לערכים האופייניים לתקופת ההתבגרות, כלומר מעל 5-10 IU/l, מצביעה על התפתחות של התבגרות מוקדמת מלאה תלוית GT. עלייה ברמות FSH תוך שמירה על ריכוזי LH מינימליים בתגובה לבדיקה עם טריפטורלין בחולים עם תלארכה מוקדמת מצביעה על סבירות נמוכה לפתח התבגרות מוקדמת תלוית GT. אצל ילדים עם צורות חלקיות אחרות של התבגרות מוקדמת, רמת ה-LH וה-FSH לאחר הבדיקה שווה לזו אצל ילדים מתחת לגיל 8.

יש לבצע בדיקת גלוקוקורטיקואידים קלה אצל בנות עם לידה מוקדמת אם מתגלות רמות גבוהות של 17-OP ו/או DHEAS וטסטוסטרון בדם הוורידי. יש ליטול תרופות המכילות הורמוני גלוקוקורטיקואידים (דקסמתזון, פרדניזולון) דרך הפה במשך יומיים. המינון היומי של דקסמתזון צריך להיות 40 מק"ג/ק"ג, ופרדניזולון אצל בנות מתחת לגיל 5 - 10 מ"ג/ק"ג, בנות 5-8 - 15 מ"ג/ק"ג. בעת ביצוע הבדיקה, יש לאסוף דם ורידי בבוקר לפני נטילת התרופה ובבוקר של היום השלישי (לאחר היום השני לנטילתה). בדרך כלל, בתגובה לנטילת התרופה, רמת 17-OP, DHEAS וטסטוסטרון יורדת ב-50% או יותר. היעדר דינמיקה של ריכוזי הורמונים מצביע על נוכחות של גידול המייצר אנדרוגנים.

בדיקה עם ACTH סינתטי קצר פעולה או ממושך (טטרקוסקטיד) מבוצעת כאשר מתגלות רמות גבוהות של 17-OP, DHEAS בפלזמה ורמות קורטיזול נמוכות או תקינות על מנת לשלול את הצורה הלא קלאסית של CAH. יש לבצע את הבדיקה במסגרת בית חולים, מכיוון שעלייה חדה בלחץ הדם והתפתחות תגובות אלרגיות אפשריות לאחר מתן התרופה. טטרקוסקטיד [α-(1-24)-קורטיקוטרופין] מנוהל במינון של 0.25-1 מ"ג תת עורי או תוך ורידי מיד לאחר דגימת דם ורידית בשעה 8-9 בבוקר. בעת מתן תרופה קצרת פעולה, הדגימה נבדקת לאחר 30 ו-60 דקות. לאחר מתן טטרקוסקטיד ממושך פעולה, דגימת דם ורידית חוזרת על עצמה לפחות 9 שעות לאחר מכן. בעת הערכת תוצאות הבדיקה, יש להשוות את הרמות ההתחלתיות והמגורות של 17-OP וקורטיזול. בחולים עם ערמונית מוקדמת, ניתן לחשוד ב-CAH לא קלאסי אם רמת ה-17-OP הבסיסית עולה ב-20-30% או ביותר מ-6 סטיית תקן מהרמה הבסיסית. רמת 17-OP מגורה העולה על 51 ננומול/ליטר היא הסמן המשמעותי ביותר ל-CAH לא קלאסי. בעת ביצוע בדיקה עם טטרקוסקטיד בשחרור מושהה, ניתן להתמקד במדד ההבחנה:

D = [0.052×(17-OP2)] + [0.005×(K1)/(17-OP1)] - [0.018×(K2)/(17-OP2),

כאשר D הוא מדד ההבחנה; K1 ו-17-OP1 הם הרמה ההתחלתית של קורטיזול ו-17-OP-פרוגסטרון; K2 ו-17-OP2 הן רמות ההורמונים 9 שעות לאחר מתן טטרקוסקטיד. האבחנה של חסר לא קלאסי ב-21-הידרוקסילאז נחשבת מאושרת עם מדד הבחנה העולה על 0.069.

שיטות אינסטרומנטליות

• בדיקת אולטרסאונד של איברי המין הפנימיים עם הערכת מידת הבשלות של הרחם והשחלות, בלוטות החלב, בלוטת התריס ובלוטת יותרת הכליה.
• צילום רנטגן של יד שמאל ומפרק שורש כף היד עם קביעת מידת ההתמיינות של השלד (גיל ביולוגי) של הילד. השוואה בין גיל ביולוגי לגיל כרונולוגי.
• בדיקה אלקטרואנצפלוגרפית ואקואנצפלוגרפית לזיהוי שינויים לא ספציפיים (הופעת קצב פתולוגי, גירוי של מבנים תת-קורטיקליים, מוכנות מוגברת להתקפים) שלרוב מלווים בגיל ההתבגרות המוקדם על רקע הפרעות אורגניות ותפקודיות של מערכת העצבים המרכזית.
• MRI משוקלל T2 של המוח מותנה בכל הבנות עם התפתחות שד לפני גיל 8, צמיחת שיער ערווה לפני גיל 6, ורמות אסטרדיול בסרום מעל 110 פימול/ליטר כדי לשלול המרטומה ונגעים אחרים התופסים מקום בחדר השלישי ובבלוטת יותרת המוח. MRI רטרופריטונליים ואדרנליים מותנים לבנות עם לידה מוקדמת של הערווה.
• מחקר ביוכימי של תכולת נתרן, אשלגן וכלור בדם ורידי בחולים עם סימנים של גיל ההתבגרות המוקדם ההטרוסקסואלי.

שיטות נוספות

• מחקר ציטוגנטי (קביעת קריוטיפ).
• בדיקות גנטיות מולקולריות לזיהוי פגמים ספציפיים בגן המפעיל את אנזים הסטרואידוגנזה (21-הידרוקסילאז), מערכת HLA אצל בנות עם גיל ההתבגרות המוקדם ההטרוסקסואלית.
• בדיקה אופתלמולוגית, כולל בדיקת קרקעית העין, קביעת חדות הראייה ושדות הראייה בנוכחות סימנים האופייניים לתסמונת מק'קון-אלברייט-ברייטסב.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

אבחון דיפרנציאלי

גיל ההתבגרות המוקדם תלוי GT

• גרסה אידיופתית (ספורדית או משפחתית) של המחלה. ההיסטוריה המשפחתית של ילדים אלה מצביעה על התפתחות מינית מוקדמת או מוקדמת אצל קרובי משפחה. גיל ההתבגרות מתחיל בזמן קרוב לפיזיולוגי, יש קפיצת גדילה מוקדמת והתפתחות של בלוטות החלב. ערכי LH, FSH ואסטרדיול בגיל ההתבגרות או תגובה של גיל ההתבגרות לגירוי הורמון משחרר גונדוטרופין בהיעדר פתולוגיה אורגנית ותפקודית של מערכת העצבים המרכזית.
• הגרסה הלא-ניאופלסטית של המחלה נמצאת בחולים עם היסטוריה של שינויים פוסט-טראומטיים (כולל טראומה מלידה), פוסט-דלקתיים או מולדים במערכת העצבים המרכזית; זיהום שנגרם בתקופה הטרום-לידתית (זיהום ציטומגלו-וירוס והרפס-וירוס, טוקסופלזמוזיס, עגבת, שחפת, סרקואידוזיס), בינקות ובילדות המוקדמת (דלקת קרום המוח, ארכנואידיטיס, דלקת המוח, מורסות או תהליכים פוסט-דלקתיים גרנולומטוטיים). המצב הפסיכונאורולוגי מראה סימנים של תסמונת פסיכו-אורגנית: רגישות מוגברת, חוסר עכבות רגשי. בדיקה נוירולוגית מגלה תסמינים של נזק לא ספציפי למערכת העצבים המרכזית.
• גרסת הגידול של המחלה נוצרת כתוצאה מגדילת המרטומה ההיפותלמית, גליומה, אפנדימומה, ציסטה ארכנואידית או טפילית של רצפת החדר השלישי, אדנומה וציסטה של בלוטת יותרת המוח, אצטרובלומה, ולעתים רחוקות מאוד - על רקע התפתחות קרניופרינגיומה. מאפיין ייחודי של רוב הגידולים הוא צמיחה שפירה ואיטית לתוך חלל החדר עם מגע מוגבל עם דופן החדר השלישי בצורת גבעול צר. התסמינים המופיעים במהלך התפתחות הגידולים הם אחידים ונובעים ממקום ההתקשרות, גודל ומידת הפרעת זרימת נוזל השדרה. גידולים קטנים, בנוסף לגיל ההתבגרות המוקדם, יכולים להתבטא קלינית רק בהתקפי כאבי ראש עם מרווחים גדולים וברורים. אצל ילדים, בשיא התקף כאב הראש, נצפות לעיתים חולשה כללית, יציבה דמיונית עקב נוקשות מופחתת וצחוק מאולץ (אם הגידול ממוקם קרוב לאזור המווסת את הצחוק המוטורי). בתדירות נמוכה אף יותר, נצפים התקפים אפילפטיים עם הפרעות וזומוטוריות וגירוי חושי (רעדים דמויי צמרמורת בצורת התקפי עווית קצרי טווח, הזעה מרובה, עלייה בטמפרטורת הגוף מתת-חום ל-38-39 מעלות צלזיוס; בתדירות נמוכה יותר, אובדן הכרה ועוויתות טוניות). הפרעות נפשיות הן נוקשות ואדישות, אך עלולים להתפתח התקפי חוסר שקט מוטורי.

תוצאה ישירה של תסמונת הידרוצפליה-היפרטנסיב היא תסמינים שונים של אובדן ראייה עקב נפיחות בפטמות, נזק לכיאזמה האופטית, או גירוי פתולוגי של הגולגולת, בעיקר עצבים אוקולומוטוריים (אניזוקוריה, שיתוק של מבט כלפי מעלה וכו'). גליומות מרובות, כולל אלו שמקורן בגרעיני ההיפותלמוס, עלולות לגרום לגיל ההתבגרות המוקדם אצל חולים עם נוירופיברומטוזיס (מחלת רקלינגהאוזן). מחלה זו, שעוברת בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי, מאופיינת בהתפשטות מוקדמת מרובה של צבירי נוירוגליה ואלמנטים של רקמה סיבית (המתבטאים על העור ככתמים חלקים בצבע קפה או פלאקים תת עוריים). אם אחת מהנוירוגליומות הרבות ממוקמת בדגדגן, עלול להיווצר רושם מוטעה של גבריות של איברי המין החיצוניים, כלומר גיל ההתבגרות המוקדם ההטרוסקסואלי. מאפיינים אופייניים כוללים כתמים של בתי השחי ונגעים בטניים מרובים. פגמים בעצם (ציסטות, עקמומיות) מתגלים כבר בשנה הראשונה לחייו. עיבויים בצורת משקולת של שורשי העצבים בעמוד השדרה עלולים לגרום לכאב עז המגביל את תנועות הילד. עוויתות, ליקוי ראייה ופיגור שכלי אפשריים. גיל ההתבגרות המוקדם אצל ילדים עם נוירופיברומטוזיס מתפתח כגיל ההתבגרות המוקדם המלא של ממש בשנים הראשונות לחייהם.

בפתולוגיה מוחית אורגנית, תסמיני גיל ההתבגרות המוקדם מופיעים בדרך כלל מאוחר יותר או בו זמנית עם התפתחות תסמינים נוירולוגיים. לעתים קרובות, תחילת צמיחת השד והופעת וסת ראשונית חופפים. גיל ההתבגרות המוקדם התלוי ב-GT מלווה בהופעת כל המאפיינים המיניים המשניים שנוצרו במלואם (Ma4-5/P4-5 לפי טאנר) ותמיד מסתיים בופעת וסת ראשונית מוקדמת. הגיל הכרונולוגי של הופעת הבכורה הקלינית של המחלה נע בין 8 חודשים ל-6.5 שנים. מבין כל הבנות עם גיל ההתבגרות המוקדם התלוי ב-GT, רק 1/3 שומרות על רצף וקצב גיל ההתבגרות. בשנים הראשונות של המחלה, התמונה הקלינית נשלטת על ידי תסמיני גיל ההתבגרות התלויים באסטרוגן בהיעדר סימנים תלויי אנדרוגן (צורה איזוסקסואלית). בלוטות חלב בוגרות במידה בינונית (Ma2 לפי טאנר) מופיעות בדרך כלל אצל בנות בגילאי 1-3 שנים בו זמנית משני הצדדים. התחלה מוקדמת והתקדמות מהירה של מאפיינים מיניים משניים אופייניים להמרטומה היפותלמית. אצל חלק מהבנות, המחלה, שהחלה עם הופעת בלוטות החלב (תלרכה מוקדמת), עשויה שלא להתבטא במשך זמן רב עם סימנים אחרים של גיל ההתבגרות. הצורה הלא שלמה של גיל ההתבגרות המוקדם התלוי ב-GT נמשכת לעיתים קרובות עד לאדרנרכה (6-8 שנים), ולאחר מכן מתרחשת גיל ההתבגרות והווסת הראשונית במהירות (בתוך 1-2 שנים). בדיקה הורמונלית מגלה עלייה ברמות האסטרוגן על רקע עלייה ברמות ראשוניות ומגורות טריפטורלין של הורמונים גונדוטרופיים (LH, FSH). בגיל ההתבגרות המוקדם התלוי ב-GT, גודל הרחם והשחלות (נפח מעל 3 מ"מ, שינויים רב-זקיקים במבנה - הופעת יותר מ-6 זקיקים בקוטר של יותר מ-4 מ"מ) תואם לאלה של בנות בגיל ההתבגרות. אצל בנות עם וסת וסת מוקדמת, נפח שתי השחלות וגודל הרחם תואמים את האינדיקטורים של בגרות מינית. בכל החולות עם גיל ההתבגרות המוקדם התלוי ב-GT, התפתחות מואצת של מערכת השלד מובילה לקידום גיל העצם בשנתיים או יותר וסגירה מהירה של אזורי גדילה לאחר מכן. בתחילת גיל ההתבגרות, בנות אלו מקדימות משמעותית את חברותיהן בהתפתחות הפיזית, אך כבר בגיל ההתבגרות יש להן מבנה גוף דיספלסטי עקב גפיים קצרות ואגן גרמי רחב, עמוד שדרה ארוך וחגורת כתפיים צרה. יוצאות דופן הן בנות עם גיל ההתבגרות המוקדם התלוי ב-GT בתסמונת ראסל-סילבר. מחלה תורשתית זו מאופיינת בפיגור בגדילה תוך רחמית, היווצרות לקויה של עצמות הגולגולת (פנים משולשות) והשלד (אסימטריה מובהקת של הגו והגפיים בקומה נמוכה) בילדות המוקדמת. המחלה מתרחשת עם ייצור מוגזם בינוני של גונדוטרופינים. יילודים שנולדו במועד עם פתולוגיה זו אינם אורך ומשקל גוף מספקים (בדרך כלל פחות מ-2000 גרם) ומפגרים אחרי חברותיהם בגדילה בכל שלבי החיים. עם זאת,גיל העצם וגיל הקלנדר של ילדים אלה חופפים. הצורה המלאה של גיל ההתבגרות המוקדם מתפתחת אצל בנות עם תסמונת ראסל-סילבר עד גיל 5-6 שנים.

אצל בנות עם צורה מלאה של גיל ההתבגרות המוקדם התלוי ב-GT, ההתפתחות השכלית, הרגשית והאינטלקטואלית, למרות הבגרות החיצונית, תואמת את גיל הקלנדר.

צורות מלאות יכולות להופיע אצל בנות עם גיל ההתבגרות המוקדם שאינו תלוי ב-GT, כמו גם לאחר הקרנות וכימותרפיה או לאחר טיפול כירורגי בגידולי מוח תוך גולגולתיים.

[ 30 ], [ 31 ]

גיל ההתבגרות המוקדם שאינו תלוי ב-GT (איזוסקסואלי)

תלרכה מוקדמת. הגדלה סלקטיבית של בלוטות החלב נצפית לרוב אצל בנות מתחת לגיל 3 ומעל גיל 6. ככלל, אין פיגמנטציה של עטרה הפטמות, צמיחת שיער באיברי המין וסימני אסטרוגניזציה של איברי המין החיצוניים והפנימיים. בהיסטוריה של בנות עם תלרכה מוקדמת, ככלל, אין נתונים על פתולוגיה גסה בתקופות טרום לידתיות ואחרי לידה. ההתפתחות הפיזית תואמת את הגיל. התקדמות ההתבגרות של מערכת השלד אינה עולה על 1.5-2 שנים ואינה מתקדמת עוד יותר. במקרים מסוימים, לבנות עם תלרכה מוקדמת יש התפרצויות אפיזודיות של הפרשת FSH ואסטרדיול על רקע רמות LH טרום-התבגרות. אצל בנות עם תלרכה מוקדמת מבודדת, זקיקים נמצאים בשחלות ב-60-70% מהמקרים, לעיתים מגיעים לקוטר של 0.5-1.5 ס"מ. במצב ההורמונלי של ילדים, סטיות מהמדדים הנורמה לגילם של LH ו-FSH נעדרות לרוב. בבדיקת GnRH, מתגלה רמה מוגברת של תגובת FSH אצל בנות עם תלארך מוקדם בהשוואה לבנות בריאות. תגובת ה-LH היא באופייה טרום-התבגרות. תלארך מוקדם אינו מלווה בהתפתחות גופנית מואצת. בדרך כלל, בלוטות החלב יורדות באופן עצמאי לגודלן הרגיל תוך שנה, אך במקרים מסוימים הן נשארות מוגדלות עד גיל ההתבגרות. חוסר יציבות של ויסות גונדוטרופי יכול להוביל להתקדמות ההתפתחות המינית ב-10% מהחולות.

וסת מוקדמת היא הופעה של דימום מחזורי דמוי וסת אצל בנות מתחת לגיל 10 בהיעדר מאפיינים מיניים משניים אחרים. הסיבות למצב זה אינן צוינו. לימוד ההיסטוריה (שימוש בתרופות הורמונליות, צריכת כמויות גדולות של פיטואסטרוגנים עם מזון) מסייע באבחון. גובהן וגיל העצמות של בנות תואמים לגיל הקלנדרי. במהלך הבדיקה, מתגלה לעיתים קרובות עלייה חולפת ברמות האסטרוגן בתקופות של הפרשה דמית אמחזורית מדרכי המין.

ערווה מוקדמת שכיחה יותר בקרב בנות בגילאי 6-8 שנים. ערווה מוקדמת מבודדת אצל בנות עשויה להיגרם כתוצאה מהמרה מוגזמת של טסטוסטרון (אפילו בערכים תקינים) למטבוליט הפעיל דיהידרוטסטוסטרון בדם ההיקפי. דיהידרוטסטוסטרון משבש את הקצב הטבעי של התפתחות זקיק שיער החלב, ומשאיר אותו בשלב הגדילה. התפתחות מינית ופיזית של בנות עם פעילות מוגברת של 5α-רדוקטאז אינה שונה מנורמות הגיל. הגדלה מתונה של הדגדגן אפשרית, לכן במשך זמן רב צורה זו של ערווה מוקדמת סווגה כאידיופתית או כאידיופתית. צמיחת שיער ערווה מוקדמת עשויה להיגרם כתוצאה מהיווצרות היקפית מוגברת של טסטוסטרון על רקע עלייה מוקדמת בהפרשת אנדרוגנים של בלוטת יותרת הכליה. סמן של ערווה מוקדמת הוא עלייה ברמת DHEAS לרמה של גיל ההתבגרות. ערווה מוקדמת מסווגת כמצב לא מתקדם שאינו משפיע על קצב ההתבגרות התקין. גיל העצם והגובה כמעט תמיד תואמים לגיל הקלנדרי, ואם הם מקדימים אותו, אז לא יותר משנתיים. לבנות אין סימנים להשפעה אסטרוגנית: רקמת בלוטות החלב, גודל איברי המין הפנימיים תואמים לגיל. פרמטרים הורמונליים (גונדוטרופינים, אסטרדיול) תואמים לאלה אצל ילדים לפני גיל ההתבגרות, לעתים קרובות רמת ה-DHEAS בסרום הדם עולה לערכים של גיל ההתבגרות. בבדיקת ילדים עם גיל ההתבגרות המוקדם, מתגלות צורות לא קלאסיות (מאוחרות, לאחר לידה, מחוקות או גיל ההתבגרות) של CAH. גיל ההתבגרות המוקדם משמש לעתים קרובות כסמן הראשון למספר הפרעות מטבוליות המובילות להתפתחות תסמונת מטבולית אצל נשים בוגרות מינית.

תסמונת ואן וויק-גרומבאך מתפתחת אצל ילדים עם תת פעילות של בלוטת התריס הראשונית הלא מפוצה. מחסור ראשוני חמור בשני הורמוני בלוטת התריס (תירוקסין וטריודוטירונין) גורם לעיכוב בגדילה, מבנה גוף לא פרופורציונלי ועיכוב בהתפתחות שלד הפנים (גשר רחב ושקוע של האף, תת-התפתחות של הלסת התחתונה, מצח גדול, פונטנלה אחורית מוגדלת). ההיסטוריה של המטופל כוללת הופעה מאוחרת והחלפת שיניים מאוחרת. תסמינים מוקדמים של המחלה אינם ספציפיים, הילד אוכל בצורה גרועה, בוכה לעיתים רחוקות, צהבת נמשכת זמן רב יותר בתקופת היילוד, נצפות היפוטוניה של שרירים, מקרוגלוסיה, בקע טבורי, עצירות ונמנום. בהמשך המהלך הקליני של המחלה, חולים שלא טופלו מפתחים רפלקסים איטיים של גידים וירידה בכוח השרירים, עור יבש, ברדיקרדיה, לחץ דם נמוך, קול נמוך וגס, עיכוב בהתפתחות פסיכומוטורית וליקויים שכליים בולטים עד קרטיניזם, השמנת יתר ומיקסדמה. גיל העצם מקדים את גיל הלוח בשנתיים או יותר, ונצפו מאפיינים מיניים משניים מוקדמים. בדיקה הורמונלית מגלה הפרשת פרולקטין מוגברת, ולעתים קרובות נמצאים שינויים פוליציסטיים או הופעת ציסטות פוליקולריות בודדות בשחלות. צמיחת שיער מינית מתרחשת בתדירות נמוכה בהרבה, וגיל ההתבגרות המוקדם הופך שלם.

גיל ההתבגרות המוקדם בתסמונת מק'קון-אולברייט-ברייטסב מתחיל בדרך כלל בדימום רחמי המופיע מוקדם (בממוצע בגיל 3 שנים) והרבה לפני ה"טלארכ" וה"פוברכ". המטופלות מאופיינות בנוכחות כתמי פיגמנט אסימטריים על העור הדומים למפה גיאוגרפית בצבע קפה בהיר, דיספלזיה פיברוציסטית מרובה של העצמות הצינוריות ועצמות הקשת הגולגולתית. תפקוד בלוטת התריס נפגע לעיתים קרובות בתסמונת זו (גויטר נודולרי), אקרומגליה והיפרקורטיציזם שכיחים הרבה פחות. מאפיין אופייני של PPS על רקע תסמונת מק'קון-אולברייט-ברייטסב הוא מהלך גלי של המחלה עם עלייה חולפת ברמת האסטרוגן בסרום הדם לערכים של גיל ההתבגרות עם אינדיקטורים נמוכים (לפני גיל ההתבגרות) של הורמונים גונדוטרופיים (LH, FSH).

גידולים המייצרים אסטרוגן (גידול תאי גרנולוזה, לוטומה), ציסטות פוליקולריות של השחלות ובלוטות יותרת הכליה. בילדות, ציסטות שחלתיות פוליקולריות הן הנפוצות ביותר. קוטר הציסטות הללו נע בין 2.5 ל-7 ס"מ, אך לרוב הוא 3-4 ס"מ. על רקע ציסטה פוליקולרית, תסמינים קליניים מתפתחים במהירות. בנות מפתחות פיגמנטציה של העטרה והפטמות, צמיחה מואצת של בלוטות החלב והרחם, ולאחר מכן הופעת הפרשות דמיות מדרכי המין ללא התפתחות שיער גניטלי. לעיתים קרובות נצפית האצה ניכרת בהתפתחות הפיזית. ציסטות פוליקולריות יכולות לעבור התפתחות הפוכה עצמאית תוך 1.5-2 חודשים. עם רגרסיה ספונטנית או לאחר הסרת הציסטה, נצפית ירידה הדרגתית בבלוטות החלב והרחם. עם זאת, במקרה של הישנות או גודל ציסטה גדול, תנודות בהשפעות האסטרוגניות יכולות לגרום להפעלה של אזור ההיפותלמוס-יותרת המוח עם התפתחות של צורה מלאה של גיל ההתבגרות המוקדם. בניגוד לגיל ההתבגרות המוקדם המתרחש על רקע התפתחות אוטונומית של ציסטה שחלתית פוליקולרית, במקרה של גיל ההתבגרות המוקדם האמיתי, הסרת הציסטה אינה מאפשרת להחזיר את פעילות מערכת הרבייה לרמה המתאימה לגיל הקלנדרי. גידולי תאים גרנולוזה-סטרומליים, היפרפלזיה סטרומלית והיפרטקוזיס, טרטובלסומות עם אלמנטים של רקמה פעילה הורמונלית, כוריונפיתליומות, גידולי תאי שומן בשחלות הם נדירים אצל בנות, אך הם הפכו לסיבה השנייה בשכיחותה להפרשה אוטונומית של אסטרוגנים, המסוגלים לגרום להופעת סימנים של גיל ההתבגרות המוקדם. במקרים מסוימים, אסטרוגנים יכולים להיות מופרשים על ידי גונדובלסטומות הממוקמות בגונדות דמויות הגדיל, ציסטדנומות וציסטאדנוקרצינומות של השחלות. לעתים קרובות רצף הופעת המאפיינים המיניים המשניים מעוות (הופעת וסת מוקדמת קודמת לתחילת גיל ההתבגרות בזמן). דימום רחמי הוא בעיקר אמחזורי, צמיחת שיער מינית נעדרת (בשלבים הראשוניים) או מתבטאת חלשה. בדיקה קלינית ומעבדתית מגלה עלייה בגודל הרחם עד לבגרות מינית, עלייה חד-צדדית בגודל השחלה או בלוטת יותרת הכליה עם רמה גבוהה של אסטרדיול בסרום של דם פריפריאלי על רקע ערכים טרום-התבגרות של גונדוטרופינים. מאפיין מובהק של גיל ההתבגרות המוקדם, שנוצר על רקע גידולים המייצרים אסטרוגן, הוא היעדר או התקדמות קלה של הגיל הביולוגי (העצם) על פני הגיל הקלנדרי (לא יותר משנתיים).

גיל ההתבגרות המוקדם שאינו תלוי ב-GT (הטרוסקסואלי)

גיל ההתבגרות המוקדם בהקשר של היפרפלזיה מולדת. ייצור מוגזם של אנדרוגנים, ובמיוחד אנדרוסטנדיון, גורם ליצירת גבריות אצל בנות כבר בתקופה הטרום לידתית - מהיפרטרופיה של הדגדגן (שלב I לפי פראדר) ועד להיווצרות מיקרופין (שלב V לפי פראדר) עם פתח לשופכה בראש הדגדגן/פין. בנות רוכשות תכונות הטרוסקסואליות. נוכחות של סינוס אורוגניטלי המכסה את הפרוזדור המועמק של הנרתיק, חיץ נקבים גבוה, תת-התפתחות של השפתיים הקטנות והגדולות יכולות להוביל לכך שבלידה הילד נרשם לעיתים בטעות כזכר עם היפוספדיאס וקריפטורכידיזם. אפילו עם גבריות בולטת, מערך הכרומוזומלי אצל ילדים עם היפרפלזיה מולדת הוא כרומוזום 46 XX והתפתחות הרחם והשחלות מתרחשת בהתאם למין הגנטי. בגיל 3-5 שנים, ביטויים של גיל ההתבגרות המוקדם ההטרוסקסואלי מצטרפים לסימני גבריות מולדת. צמיחת שיער מיני ואקנה מופיעים על עור הפנים והגב. תחת השפעה מוגזמת של סטרואידים אנדרוגניים, בעיקר DHEAS, בנות חוות קפיצת גדילה התואמת לגודל קפיצת הגדילה של גיל ההתבגרות, אך עד גיל 10, החולות מפסיקות לגדול עקב איחוי מוחלט של חריצי האפיפיזה. חוסר פרופורציה בהתפתחות הפיזית מתבטא בקומה נמוכה עקב גפיים קצרות ומסיביות. שלא כמו בנות עם PPS תלוי GT, שגם להן קומה נמוכה, חולות עם גיל ההתבגרות המוקדם על רקע CAH מראות מאפיינים גבריים של מבנה הגוף (חגורת כתפיים רחבה ואגן צר בצורת משפך). ההשפעה האנבולית של DHEAS ואנדרוסטנדיון מובילה לדחיסת רקמת השומן ולהיפרטרופיה של השרירים. בנות נראות כמו "הרקולס הקטן". ויריליזציה מתקדמת מלווה בצמיחת שיער על הפנים והגפיים, לאורך קו האמצע של הבטן והגב, הקול הופך מחוספס, הסחוס הקריקואידי גדל בגודלו. בלוטות החלב אינן מפותחות, איברי המין הפנימיים נשארים יציבים בגודל טרום-התבגרות. סימני גיל ההתבגרות התלויים באנדרוגן שולטים בתמונה הקלינית. נוכחותם של אחים עם גיל ההתבגרות המוקדם או אחיות עם ביטויים קליניים של ויריליזציה במשפחה, כמו גם סימנים לגבריות של איברי המין החיצוניים מתקופת היילוד, מאפשרים לנו להניח CAH. במקרים של זיהוי צמיחת שיער מוקדמת באיברי המין בשילוב עם סימנים אחרים של ויריליזציה אצל בנות עם גיל ההתבגרות המוקדם ההטרוסקסואלית, יש צורך להבהיר את סוג הפגם האנזימטי. בצורה הקלאסית של CAH הקשורה לחסר 21-הידרוקסילאז, רמות הבסיס של 17-OH ואנדרוגנים של בלוטת יותרת הכליה, במיוחד אנדרוסטנדיון, גבוהות, עם רמות תקינות או גבוהות של טסטוסטרון ו-DHEAS ורמות נמוכות של קורטיזול. חסר חמור ב-21-הידרוקסילאז מוביל להגבלה משמעותית של הסינתזה של דאוקסיקורטיזול ודאוקסיקורטיקוסטרון.אשר בתורו גורם להתפתחות של ביטויים קליניים של מחסור באלדוסטרון. מחסור במינרלקורטיקואידים גורם להתפתחות מוקדמת של הצורה המבזבזת מלחים של CAH, הנובעת מחסר משמעותי של 21-הידרוקסילאז (תסמונת דברה-פיביגר).

לגילוי בזמן של צורה זו של CAH אצל בנות עם גיל ההתבגרות המוקדם הטרוסקסואלי שאינו תלוי ב-GT, יש צורך למדוד את לחץ הדם, ואם הוא גבוה, לבדוק את תכולת האשלגן, הנתרן והכלור בפלזמת הדם. אחד התסמינים הקליניים הראשונים של וריאנטים לא קלאסיים של CAH הוא התפתחות ערווה מואצת. בדיקה אקוגרפית מאפשרת לזהות הגדלה דו-צדדית של בלוטות יותרת הכליה, שאינה משמעותית בצורה הלא קלאסית או משמעותית בגרסה הקלאסית, העולה על תקני הגיל. אם יש קשיים בפירוש הרמה הבסיסית של הורמוני סטרואידים (עלייה מתונה ברמת 17-OP ו-DHEAS בסרום הדם) אצל חולים עם חשד לוריאנט לא קלאסי של CAH, מבוצעת בדיקה עם ACTH סינתטי (טטרקוסקטיד). בדיקה גנטית מעמיקה עם טיפוס HLA מאפשרת להבהיר את המין הגנטי של הילד, לאשר את האבחנה של CAH, לזהות את שייכותה של הילדה לנשאיות הטרוסקסואליות או הומוזיגוטיות של הפגם ולחזות את הסיכון להישנות המחלה בצאצאים.

גיל ההתבגרות המוקדם עקב גידול בשחלה (ארנובלסטומה, טרטומה) או בבלוטת יותרת הכליה המייצר אנדרוגנים. המאפיין של צורה זו של גיל ההתבגרות המוקדם הוא התקדמות מתמדת של תסמיני היפר-אנדרוגנמיה (אדרנרכיה מוקדמת, שומניות של העור והקרקפת, אקנה פשוטה מרובים בפנים ובגב; בריפוניה, ריח בולט של זיעה). יש לשלול בעיקר גידול של השחלות או בלוטות יותרת הכליה המייצר אנדרוגנים אצל חולים עם גיל ההתבגרות המוקדם הסובלים מהגדלה מהירה של הדגדגן בהיעדר תסמיני ויריליזציה בלידה. רצף הופעת המאפיינים המיניים המשניים מופרע, וסת ראשונית בדרך כלל נעדרת. אולטרסאונד ו-MRI של החלל הרטרופריטונלי ואיברי האגן מגלים הגדלה של אחת השחלות או בלוטות יותרת הכליה. הקצב היומי שנשמר של הפרשת סטרואידים (קורטיזול, 17-OP, טסטוסטרון, DHEAS), שנקבע בסרום הדם (בשעה 8:00 בבוקר ובשעה 23:00), מאפשר לנו לשלול ייצור אוטונומי של סטרואידים על ידי בלוטות יותרת הכליה. בדיקות הורמונליות מראות שרמת הסטרואידים האנדרוגניים (טסטוסטרון, אנדרוסטנדיון, 17-הידרוקסיפרוגסטרון, DHEAS) גבוהה עשרות מונים מתקני הגיל.

יַחַס גיל ההתבגרות המוקדם

מטרת הטיפול בהתבגרות מוקדמת תלוית HT היא:

• רגרסיה של מאפיינים מיניים משניים, דיכוי תפקוד הווסת אצל בנות.
• דיכוי קצב התבגרות עצם מואץ ושיפור פרוגנוזת הגדילה.

טיפול תרופתי בצורות של גיל ההתבגרות המוקדם, שאינן תלויות ב-GT, הנגרמות על ידי ציסטות פוליקולריות או גידולים המייצרים הורמונים בשחלות או בלוטות יותרת הכליה, הנמשכים יותר מ-3 חודשים, וכן גידולים תוך גולגולתיים (למעט המרטומה היפותלמית), לא פותח. שיטת הטיפול העיקרית היא טיפול כירורגי.

אינדיקציות לאשפוז

• לטיפול כירורגי בנגעים תופסי מקום במוח בבית חולים נוירוכירורגי מיוחד.
• לטיפול כירורגי בנגעים תופסי מקום בבלוטת יותרת הכליה, נגעים פעילים הורמונלית בשחלות ובכבד.
• לבצע בדיקת טטרקוסקטיד (ACTH).

טיפול לא תרופתי

אין נתונים המאשרים את כדאיות הטיפול הלא תרופתי בעת גילוי נגעים תופסי מקום במערכת העצבים המרכזית (למעט המרטומה ההיפותלמית), גידולים פעילים הורמונלית של בלוטות יותרת הכליה, השחלות, וכן ציסטות שחלתיות פוליקולריות הנמשכות יותר מ-3 חודשים.

טיפול תרופתי

סוג הטיפול התרופתי העיקרי המבוסס פתוגנית עבור גיל ההתבגרות המוקדם התלוי ב-GT מוכר כשימוש באנלוגים של GnRH ארוכי טווח, אשר מקדמים דה-סנסיטיזציה מהירה של גונדוטרופים בבלוטת יותרת המוח, ירידה ברמת הגונדוטרופינים ובסופו של דבר, ירידה ברמת סטרואידים מיניים. טיפול באנלוגים של GnRH מתבצע בילדים עם גיל ההתבגרות המוקדם התלוי ב-GT עם התקדמות מהירה של הביטויים הקליניים של המחלה (האצת גיל העצם ביותר משנתיים והאצת קצב הגדילה ביותר מ-2 סטיית תקן), עם הופעת סימנים אחרים של גיל ההתבגרות אצל ילדים עם צורות חלקיות של גיל ההתבגרות המוקדם שאינו תלוי ב-GT, בנוכחות וסת חוזרת אצל בנות מתחת לגיל 7.

השימוש באגוניסטים של GnRH לשיפור הפרוגנוזה הסופית של הגדילה מומלץ בגיל העצם שאינו עולה על 11.5-12 שנים. השפעת הטיפול באגוניסטים לאחר אוסיפיקציה של אזורי הגדילה (12-12.5 שנים) לא רק מתבטאת בצורה חלשה, אלא גם עשויה להיות שלילית.

לילדים במשקל מעל 30 ק"ג, משתמשים במינון מלא של 3.75 מ"ג; לילדים במשקל מתחת ל-30 ק"ג, משתמשים בחצי מינון של טריפטורלין או בוסרןלין. התרופה ניתנת תוך שרירית אחת ל-28 ימים עד גיל 8-9 שנים. שימוש דרך האף באנלוג קצר המועד של GnRH, בוסרןלין, אפשרי. המינון היומי הוא 900 מק"ג לילדים במשקל מעל 30 ק"ג או 450 מק"ג לילדים במשקל מתחת ל-30 ק"ג (זריקה אחת 3 פעמים ביום); אם תסמיני ההתבגרות המוקדמת אינם מקלים, ניתן להגדיל את המינון היומי ל-1350 מק"ג או 900 מק"ג (2 זריקות 3 פעמים ביום) בהתאם למשקל הגוף של הילד. דינמיקה חיובית אמינה של תסמינים קליניים של המחלה נצפית במהלך 6 החודשים הראשונים לטיפול. יעילות הטיפול מנוטרת 3-4 חודשים לאחר תחילתו על ידי חזרה על הבדיקה עם אגוניסטים של GnRH. הטיפול הפיך. רמת הגונדוטרופינים והורמוני המין עולה לערכים הבסיסיים 3-12 חודשים לאחר הזריקה האחרונה, ותפקוד הווסת אצל בנות משוחזר 0.5-2 שנים לאחר הפסקת הטיפול. בשימוש ממושך, נזק לאפיפיזות הירך הוא נדיר.

פרוגסטרוגנים (מדרוקסיפרוגסטרון, ציפרוטרון) משמשים למניעת דימום רחמי בהקשר של גיל ההתבגרות המוקדם, שאינו תלוי ב-GT. ההשפעה הטיפולית נובעת מההשפעה האנטי-אסטרוגנית על רירית הרחם עם השפעה חלשה על תסמיני גיל ההתבגרות. בטיפול בגיל ההתבגרות האמיתי, היעילות נמוכה. מדרוקסיפרוגסטרון במינון יומי של 100-200 מ"ג/מ"ר ^מנוהל תוך שרירית פעמיים בשבוע. עם שימוש ממושך, עלולים להתפתח תסמינים של היפרקורטיקום, הנובעים מפעילות גלוקוקורטיקואידית מסוימת של הפרוגסטוגן. המינון היומי של ציפרוטרון הוא 70-150 מ"ג/ ^מ"ר. שימוש ארוך טווח בתרופה מעכב רק את התבגרות העצם מבלי להשפיע על הפרוגנוזה הסופית של הגדילה, אך עלול להוביל להחלשת העמידות ללחץ כתוצאה מעיכוב הפרשת גלוקוקורטיקואידים בקליפת האדרנל.

תלארך מבודד בטרם עת

אין נתונים התומכים בשימוש בתרופות לטיפול בתלארכה מוקדמת. מומלץ לבצע ניטור שנתי והפסקה זמנית של חיסונים אצל בנות עם תלארכה מוקדמת, בהתחשב באפשרות להגדלת חזה לאחר החיסון.

בתסמונת ואן וויק-גרומבאך, בתסמונת ואן וויק-גרומבאך, מומלץ להשתמש בטיפול פתוגנטי חלופי בהורמוני בלוטת התריס. על פי התקן הבינלאומי, המינון היומי מחושב תוך התחשבות בשטח פני הגוף (BSA), המחושב לפי הנוסחה: BSA = M ^0.425 × P ^0.725 × 71.84 × ^10-4.

כאשר M הוא משקל גוף, ק"ג; P הוא גובה, ס"מ. לפי חישוב זה, המינון היומי של לבותירוקסין נתרן אצל ילדים מתחת לגיל שנה הוא 15-20 מיקרוגרם/מ"ר ^, מעל גיל שנה - 10-15 מיקרוגרם/מ"ר ^. לבותירוקסין נתרן משמש באופן רציף - בבוקר על קיבה ריקה 30 דקות לפני הארוחות תחת שליטה ברמת TSH ותירוקסין חופשי (T4) בסרום הדם לפחות פעם אחת כל 3-6 חודשים. הקריטריונים להלימות הטיפול הם רמות TSH ו-T4 תקינות, דינמיקת גדילה תקינה ועיכוב גיל העצם, היעלמות הפרשות דמיות מדרכי המין, התפתחות הפוכה של מאפיינים מיניים משניים, היעדר עצירות, שחזור הדופק ונורמליזציה של ההתפתחות השכלית.

גיל ההתבגרות המוקדמת

אין נתונים התומכים במומלצות טיפול תרופתי עבור גיל ההתבגרות המוקדם. ננקטים צעדי מניעה כדי ליצור סטריאוטיפ של אכילה בריאה ולמנוע עלייה במשקל:

• הפחתת כמות המזונות העשירים בפחמימות מזוקקות ושומנים רוויים בתזונה. כמות השומן הכוללת בתזונה היומית לא צריכה לעלות על 30%;
• מאבק בחוסר פעילות גופנית ושמירה על יחס תקין בין משקל לגובה בעזרת פעילות גופנית סדירה;
• הימנעו מלחץ נפשי ופיזי בשעות הערב, ודאו שמשך השינה בלילה הוא לפחות 8 שעות.

תסמונת מק'קון-אלברייט-ברייטסב

טיפול פתוגנטי לא פותח. במקרה של דימום תכוף ומסיבי, ניתן להשתמש בציפרוטרון. המינון היומי של ציפרוטרון אצטט הוא 70-150 מ"ג/מ"ר ^. לציפרוטרון אצטט יש השפעה נוגדת שגשוג על רירית הרחם, מה שמוביל להפסקת הווסת, אך אינו מונע היווצרות ציסטות שחלתיות. במקרה של ציסטות שחלתיות פוליקולריות חוזרות, משתמשים בטמוקסיפן במינון יומי של 10-30 מ"ג, המסוגל להיקשר לקולטנים גרעיניים ולשלוט ברמות האסטרוגן אצל חולות עם תסמונת מק'קון-אלברייט-ברייטסב. שימוש בתרופה במשך יותר מ-12 חודשים תורם להתפתחות לוקופניה, טרומבוציטופניה, היפרקלצמיה, שינויים בטונוס כלי הדם הקטנים וכתוצאה מכך, להתפתחות רטינופתיה. טיפול תרופתי חלופי הוא שימוש במעכב ארומטאז מהדור הראשון טסטולקטון. מנגנון הפעולה של התרופה מצטמצם לעיכוב ארומטאז, וכתוצאה מכך, לירידה בהמרת אנדרוסטנדיון לאסטרון וטסטוסטרון לאסטרדיול. התרופה רעילה ביותר, ולכן השימוש בה בילדים מוגבל.

גיל ההתבגרות המוקדם שאינו תלוי ב-GT (הטרוסקסואלי)

בגיל ההתבגרות המוקדם ההטרוסקסואלי עם CAH ללא סימנים של בזבוז מלחים, הטיפול היעיל ביותר מתחיל לפני גיל 7 שנים. בטיפול בילדים עם CAH, יש להימנע משימוש בתרופות ארוכות טווח (דקסמתזון) ולחשב את מינון התרופה המשמשת, שווה ערך להידרוקורטיזון. המינונים היומיים ההתחלתיים של גלוקוקורטיקואידים צריכים להיות גבוהים פי 2 ממינון הקורטיזון, מה שמספק דיכוי מוחלט של ייצור ACTH. עבור בנות מתחת לגיל שנתיים, המינונים היומיים ההתחלתיים של פרדניזולון הם 7.5 מ"ג/מ"ר ^, בגילאי 2-6 שנים - 10-20 מ"ג/ ^מ"ר, מעל גיל 6 שנים - 20 מ"ג/מ"ר ^. מינון התחזוקה היומי של פרדניזולון לבנות מתחת לגיל 6 הוא 5 מ"ג/מ"ר ^, מעל גיל 6 שנים - 5-7.5 מ"ג/ ^מ"ר. נכון לעכשיו, התרופה המועדפת לטיפול בצורה הגברית של CAH אצל בנות מעל גיל שנה היא הידרוקורטיזון. התרופה ניתנת במינון יומי של 15 מ"ג/מ"ר ^בשתי מנות לבנות מתחת לגיל 6 ו-10 מ"ג/מ"ר ^לבנות מעל גיל 6. לדיכוי מקסימלי של הפרשת ACTH, יש ליטול גלוקוקורטיקואידים לאחר הארוחות עם הרבה נוזלים, 2/3 מהמינון היומי בבוקר ו-1/3 מהמינון לפני השינה לכל החיים. מינון הגלוקוקורטיקואידים מופחת בהדרגה רק לאחר נורמליזציה של פרמטרי המעבדה. מינון התחזוקה המינימלי היעיל של גלוקוקורטיקואידים מנוטר על ידי רמת 17-OP וקורטיזול בדם הנלקחת בשעה 8 בבוקר, ומינרלוקורטיקואידים - על ידי פעילות הרנין בפלזמה. במקרה של אזורי גדילה סגורים, יש להחליף את ההידרוקורטיזון בפרדניזולון (4 מ"ג/מ"ר ⁾ או בדקסמתזון (0.3 מ"ג/מ"ר ⁾. חשוב להפנות את תשומת ליבם המיוחדת של קרובי המשפחה של הילדה לעובדה שבמקרה של לחץ, מחלה חריפה, ניתוח, שינויי אקלים, עומס יתר, הרעלה ומצבים אחרים המפעילים לחץ על הגוף, יש ליטול מנה כפולה של התרופה. יש להציע לקרובי המשפחה לקנות לילדה צמיד המציין את האבחנה ואת המינון היעיל המרבי של הידרוקורטיזון, אותו יש לתת במקרים מסכני חיים.

בגיל ההתבגרות המוקדם ההטרוסקסואלי על רקע היפרפלזיה מולדת של בלוטת יותרת הכליה עם סימנים של אובדן מלחים בינקות ובצורה של היפרפלזיה מולדת של קליפת האדרנל המבזבזת מלחים, מומלץ להשתמש בפלודוקורטיזון, שהוא הגלוקוקורטיקואיד הסינתטי היחיד המחליף מחסור במינרלקורטיקואידים. הטיפול מתבצע תוך התחשבות בפעילות הרנין בפלזמה. המינון היומי ההתחלתי של התרופה הוא 0.3 מ"ג. יש ליטול את כל המינון היומי במחצית הראשונה של היום. לאחר מכן, במשך מספר חודשים, המינון היומי מופחת ל-0.05-0.1 מ"ג. מינון התחזוקה היומי לילדים מתחת לגיל שנה הוא 0.1-0.2 מ"ג, מעל גיל שנה - 0.05-0.1 מ"ג. במקרים בינוניים עד חמורים, מומלץ לרשום מינון משולב של טבליות הידרוקורטיזון של 15-20 מ"ג בבוקר יחד עם 0.1 מ"ג פלודרוקורטיזון, ורק 5-10 מ"ג הידרוקורטיזון אחר הצהריים. התזונה היומית של בנות עם צורת CAH המבזבזת מלח צריכה לכלול 2-4 גרם של מלח שולחן.

במקרה של גיל ההתבגרות המוקדם ההטרוסקסואלי על רקע היפרפלזיה מולדת של קליפת האדרנל עם הפעלה משנית של מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח-שחלות, יש לשלב גלוקוקורטיקואידים עם אנלוגים של GnRH - טריפטורלין או בוסרןלין במינון של 3.75 מ"ג תוך שרירי פעם ב-28 ימים עד גיל 8-9 שנים.

טיפול כירורגי

שיטות טיפול כירורגיות משמשות בילדים עם גיל ההתבגרות המוקדם המתפתח על רקע גידולים פעילים הורמונלית של בלוטות יותרת הכליה, השחלות ונגעים תופסים מקום במערכת העצבים המרכזית; עם זאת, הסרת הגידול אינה מובילה לנסיגה של גיל ההתבגרות המוקדם. המרטומה ההיפותלמית מוסרת רק על פי אינדיקציות נוירוכירורגיות קפדניות. ציסטות שחלתיות פוליקולריות המייצרות אסטרוגן שנמשכות יותר מ-3 חודשים כפופות להסרה כירורגית חובה. טיפול כירורגי משמש כאשר יש צורך לתקן את מבנה איברי המין החיצוניים אצל בנות עם גיל ההתבגרות המוקדם הטרוסקסואלי על רקע CAH. יש להסיר דגדגן בצורת פין או היפרטרופיה מיד לאחר האבחון, ללא קשר לגיל הילד. מומלץ יותר לנתח את הסינוס האורגניטלי לאחר הופעת סימני אסטרוגניזציה של איברי המין - בגיל 10-11 שנים. שימוש ארוך טווח בגלוקוקורטיקואידים והשפעות אסטרוגניות טבעיות תורמים להתרופפות הרקמות הפריניאליות, מה שמקל משמעותית על פעולת יצירת הכניסה לנרתיק.

אינדיקציות להתייעצות עם מומחים אחרים

• התייעצות עם נוירוכירורג במקרה של גילוי נגעים תופסי מקום במערכת העצבים המרכזית כדי להחליט על כדאיות הטיפול הכירורגי.
• התייעצות עם אנדוקרינולוג כדי להבהיר את המצב התפקודי של בלוטת התריס בחולים עם סימנים קליניים של תת פעילות של בלוטת התריס, היפרפעילות של בלוטת התריס, הגדלה מפושטת של בלוטת התריס; בנוסף, כל החולים עם תסמונת מק'קון-אולברייט-ברייטסב כדי לשלול פתולוגיה נלווית של המערכת האנדוקרינית.
• התייעצות עם נוירולוג כדי להבהיר את המצב הנוירולוגי של חולים עם צורות מרכזיות של גיל ההתבגרות המוקדם בהיעדר פתולוגיה אורגנית של מערכת העצבים המרכזית.
• התייעצות עם אונקולוג אם יש חשד לגידול ממאיר של נגע תופס מקום בשחלות או בלוטת יותרת הכליה.

ניהול נוסף של המטופל

ללא קשר לסוג התרופות, התנאי ההכרחי להשפעה טיפולית מוצלחת של גיל ההתבגרות המוקדם, אמיתי או משני, שאינו תלוי בגונדוטרופין, הוא שמירה על עקרון ההמשכיות ומשך הטיפול, שכן הפסקת הטיפול לאחר 3-4 חודשים גורמת להיעלמות הדיכוי הגונדוטרופי ולחידוש תהליכי ההתבגרות. יש לבצע את הטיפול עד גיל 8-9 לפחות. לאחר הפסקת הטיפול, יש לרשום בנות אצל גינקולוג ילדים עד סוף ההתפתחות המינית. כל הילדים המאובחנים עם גיל ההתבגרות המוקדם דורשים מעקב דינמי (לפחות פעם ב-3-6 חודשים) לפני תחילת גיל ההתבגרות ולאורך כל תקופת גיל ההתבגרות הפיזיולוגי. גיל העצם נקבע אצל בנות עם כל צורה של גיל ההתבגרות המוקדם פעם בשנה. יש להשגיח על בנות המקבלות GnRH פעם ב-3-4 חודשים עד להפסקת גיל ההתבגרות לחלוטין (נורמליזציה של קצב הגדילה, הפחתה או הפסקה של התפתחות בלוטות החלב, דיכוי סינתזת LH ו-FSH). יש לבצע את בדיקת GnRH באופן דינמי בפעם הראשונה לאחר 3-4 חודשי טיפול, ולאחר מכן פעם בשנה.

מְנִיעָה

אין ראיות התומכות בקיומם של אמצעים מפותחים למניעת גיל ההתבגרות המוקדם אצל בנות.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

תַחֲזִית

במקרה של גיל ההתבגרות המוקדם, גידולים ממאירים של המוח, השחלות ובלוטת יותרת הכליה עלולים להוביל למוות.

שיפור משמעותי בפרוגנוזה של הגדילה בחולים עם כל צורה של גיל ההתבגרות המוקדם עם התחלה מוקדמת של הטיפול צוין. אבחון מאוחר והתחלה מוקדמת של הטיפול מחמירים משמעותית את הפרוגנוזה של הגדילה בחולים עם גיל ההתבגרות המוקדם התלוי ב-GT ומעוררים את הפיכת המחלה לצורה מלאה של גיל ההתבגרות המוקדם החלקי שאינו תלוי ב-GT.

לחולים עם גידולים יש פרוגנוזה שלילית לכל החיים, הנובעת מאחוז גבוה של גידולים ממאירים של תאי נבט. הקרנות של גידולים בעלי לוקליזציה תוך גולגולתית יכולות להוביל להתפתחות אי ספיקה של בלוטת יותרת המוח עם הפרעות אנדוקריניות לאחר מכן, הדורשות שיטות מתאימות לשיקום אנדוקריני.

תלרכה מוקדמת מתפתחת לגיל ההתבגרות המוקדם של ממש רק ב-10% מהמקרים.

אין נתונים אמינים בנוגע לפוריות ובריאות הרבייה אצל נשים עם היסטוריה של גיל ההתבגרות המוקדם.

[ 36 ], [ 37 ]